До настоящего времени не существует единого взгляда на мультиморбидные звенья патогенеза СпА, когда в воспалительный процесс вовлекаются не только осевой скелет, энтезисы, периферические суставы, но и кожа, глаза, кишечник.

В наши дни на примере многофакторного патогенеза СпА ученые и клиницисты пытаются решить множество практически важных для ревматологии задач и понять некоторые важнейшие процессы, лежащие в основе аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, а также наметить новые подходы к их успешной терапии и эффективной профилактике.

У больных СпА, помимо общей генетической предрасположенности, имеются нарушения практически во всех звеньях иммунной системы кишечника, включая барьерные функции эпителия, распознавание антигена, передачу сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентацию антигена HLA, функционирование моноцитов-макрофагов, Т-
и В-лимфоцитов.

В начале XXI века была открыта еще одна субпопуляция Th-клеток, так называемых Th17-клеток, которые синтезируют широкий спектр цитокинов и в первую очередь интерлейкин 17А (ИЛ17А). Биологическая функция ИЛ17А направлена на обеспечение взаимодействия между врожденным и приобретенным иммунитетом. Однако ИЛ17А синтезируется не только Th17-лимфоцитами, но и макрофагами, тучными клетками, нейтрофилами и другими клетками врожденного иммунного ответа.

Мишенями для ИЛ17А являются клетки, экспрессирующие рецептор к ИЛ17, включая кератиноциты, синовиоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Активация этих клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих привлечение Th17-клеток и нейтрофилов в зону воспаления, что формирует столь разнообразные клинические проявления у больных СпА.

ИЛ17 и артрит

В настоящее время проведено много исследований, убедительно свидетельствующих о важной роли ИЛ17А в иммунопатогенезе воспалительных заболеваний суставов. По данным экспериментальных исследований, у мышей, дефицитных по ИЛ17А, замедляется индукция коллагенового артрита, что проявляется в уменьшении гиперплазии синовиальной оболочки, клеточной инфильтрации и деструкции суставов. Введение ингибиторов ИЛ17А в эксперименте с коллагеновым артритом существенно уменьшало суставное воспаление и рентгенологические признаки деструкции суставов. Нейтрализация ИЛ17А замедляла прогрессирование и других форм экспериментальных артритов. Материалы, полученные в процессе исследований, подтверждаются данными клинико-лабораторных анализов. К примеру, было показано, что доля Th17-клеток и концентрация ИЛ17 в периферической крови пациентов с АС значительно выше, чем в популяционном контроле. Анализ костных биоптатов, взятых из крестцово-подвздошных сочленений пациентов с АС, обнаружил повышенный уровень ИЛ17.

ИЛ17 и эрозия костной ткани

В нескольких исследованиях была показана роль ИЛ17 в остеокластогенезе как in vitro, так и in vivo. Оказалось, что ИЛ17 стимулирует продукцию макрофагколониестимулирующего фактора и RANKL в остеобластах и мезенхимальных стволовых клетках. Кроме того, ИЛ17 способствует костной дифференцировке. Образование, дифференцировка и активация остеобластов индуцируются и поддерживаются ИЛ17А. Этот цитокин может способствовать деструкции матрикса путем стимуляции синтеза оксида азота из хондроцитов и матриксной металлопротеиназы из макрофагов. Таким образом, нарушения костного метаболизма, обусловленные во многом воздействием ИЛ17А, приводят к деструктивным поражениям у больных СпА.

ИЛ17 и энтезит

Воспаление энтезиса в настоящее время рассматривается как исходная точка развития любого СпА и ПсА. Доказано, что энтезит как воспалительная реакция реализуется в основном за счет ИЛ17. Высокие сывороточные уровни ИЛ17 ассоциированы с наличием энтезитов у пациентов со СпА. В то же время в клинических исследованиях продемонстрировано, что ингибирование ИЛ17 приводит к разрешению энтезитов у значительной части пациентов.

ИЛ17 и псориаз

На сегодняшний день накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что ИЛ17 является ключевым цитокином в патогенезе псориаза. В частности, было показано, что человеческие эпидермальные кератиноциты являются доминантной популяцией кожных клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ17. Также установлено, что уровень рибонуклеиновой кислоты и экспрессии ИЛ17A в псориатических бляшках повышен. ИЛ17A индуцирует кератиноциты к высвобождению других провоспалительных цитокинов. Цитокины, образующиеся в коже, в свою очередь могут оказывать прямое или непрямое влияние на развитие ПсА.

Большинство исследований ИЛ17 направлены на изучение роли этого цитокина при заболеваниях кожи и суставов, в то же время продолжают накапливаться данные, свидетельствующие об участии ИЛ17 в патогенезе других заболеваний, в частности сердечно-сосудистых и атеросклероза. Так, показано, что ИЛ17 стимулирует эпителиальные и миелоидные клетки к продукции цитокинов и хемокинов, которые привлекают нейтрофилы и моноциты в атеросклеротические бляшки. В другом эксперименте было продемонстрировано, что ИЛ17 стимулирует макрофаги, продуцирующие воспалительные цитокины, что приводит к нестабильности атеросклеротической бляшки. Кроме того, ИЛ17 усиливает эндотелийобусловленную продукцию фактора Виллебранда, который в свою очередь способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов.

Таким образом, сегодня, во второй декаде XXI века, мы действительно меняем взгляд на патогенез СпА. Открытие новых путей патогенеза, новых мишеней не только способствует лучшему пониманию природы болезней, но и, самое главное, ведет к появлению новых, более эффективных и таргетных методов лечения.

Д.м.н. А.В. Гордеев,
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой