12–14 марта 2015 г. в Сорренто (Италия) состоялся Третий международный конгресс по дискуссионным проблемам ревматологии и аутоиммунитета. Мероприятие проводится раз в два года и освещает важные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения широкого круга аутоиммунных заболеваний.
Конгресс прошел с большим успехом. В его работе приняли участие около 1000 делегатов более чем из 50 стран мира. Наиболее представительные делегации были из Италии и Венгрии. Российская делегация состояла из 22 участников.
Программа Конгресса включала более 30 заседаний, результаты своей работы представили около 150 докладчиков – ведущих специалистов в области иммунологии, ревматологии и смежных специальностей. Широко обсуждались вопросы диагностики и лечения серонегативного спондилоартрита, псориатического артрита, ревматоидного артрита (РА), болезни Шегрена (БШ), системной склеродермии, системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома.
Более подробно хотелось бы остановиться на проблемах РА. R. Caporali и соавт. представили данные о назначении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в Италии за последние 15 лет (данные регистра LORHEN). В анализ были включены пациенты (n=2373), которым инициировалась терапия ГИБП в период между 1999 и 2014 гг. Авторы выделили три временных интервала: 1999–2004; 2005–2010 и 2011–2014 гг. Было установлено, что пациенты из третьего временного интервала имели более низкую активность заболевания на момент начала терапии и при переключении на другой ГИБП, а также меньшее количество предшествующих базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и более низкие значения индекса HAQ. Таким образом, исследователи отметили, что ГИБП стали назначаться при более низкой активности болезни, а также на более ранних стадиях заболевания.
Широко обсуждались вопросы поддержания ремиссии заболевания и частоты развития обострений на фоне стабильной терапии. L. Bernardi и соавт. проанализировали частоту развития обострений у 382
пациентов с РА на фоне стабильной терапии ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНОα). На момент начала исследования все пациенты находились в состоянии ремиссии (значение SDAI≤3,3). Обострением заболевания считался эпизод артрита более 2 суставов, который не требовал изменения базисной терапии и купировался в течение 15 дней. У 21,7% пациентов ремиссия сохранялась в течение 2 лет и более, средняя продолжительность ремиссии составила 5,5 года. Частота обострений составила 0,23 в год. Была выявлена обратная корреляция частоты обострений с длительностью сохранения ремиссии и со значением SDAI к
12-му месяцу терапии. Большее число обострений также ассоциировалось с более высоким значением индекса HAQ. Таким образом, авторы отметили, что более быстрое достижение ремиссии и длительное ее сохранение являются предиктором меньшего числа обострений и лучшего эффекта терапии.
Отдельное заседание было посвящено вопросам ведения пациентов в состоянии низкой активности заболевания. Было опубликовано два противоположных взгляда на данную проблему. P. Sarzi-Puttini представлял точку зрения о необходимости уменьшения дозы препаратов или их отмене у пациентов с низкой активностью заболевания. Автор напомнил, что терапия РА – это динамический, а не статический процесс. Учитывая индивидуальную чувствительность пациентов к лекарственным препаратам, необходимо подбирать минимальную эффективную дозу для конкретного больного. Обязательно учитывать побочные эффекты терапии и
риск развития нежелательных реакций, а также стоимость лечения. Противоположный взгляд на проблему был представлен проф. R. Caporali. Он подчеркнул, что основной целью терапии РА является достижение ремиссии заболевания и модифицировать терапию необходимо именно при достижении ремиссии, а не низкой активности болезни. У пациентов в состоянии низкой активности заболевания, как правило, сохраняется остаточное воспаление, выявляемое инструментальными методами, и изменение терапии в данной ситуации может спровоцировать ухудшение состояния, а также дальнейшее прогрессирование деструкции суставов.
Обсуждались новые подходы к терапии аутоиммунных ревматических заболеваний (РЗ), в частности, некоторые аспекты применения стволовых клеток. Выделенные из пуповинной крови стволовые клетки способны оказывать иммуномодулирующий эффект либо путем межклеточного контакта, либо посредством производства широкого спектра растворимых медиаторов. Ранее сообщалось о попытках применения микроинкапсулированных стволовых клеток у пациентов с сахарным диабетом I типа. Данные об использовании стволовых клеток в терапии аутоиммунных РЗ немногочисленны и весьма противоречивы. A. Alunno и соавт. провели ряд исследований in vitro и продемонстрировали иммуномодулирующий эффект стволовых клеток в отношении нормализации соотношения Трег/Th17 клеток, выделенных от пациентов с СКВ и БШ. Однако попрежнему не до конца понятны вопросы безопасности применения стволовых клеток in vivo, что требует дальнейших исследований.
Большое внимание было уделено ASIA-синдрому (аутоиммунный/воспалительный синдром, индуцированный адъювантами). Впервые он был описан в 2011 г. Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin. ASIA-синдром включает в себя ряд иммунных нарушений, вызванных воздействием адъювантов (таких как силикон, алюминий, инфекционные компоненты) у генетически предрасположенных лиц. Адъювант представляет собой вещество, которое усиливает антигенспецифический иммунный ответ и предпочтительно не приводит к развитию собственного иммунного ответа; как правило, применяется для повышения иммунной реакции на вводимые вещества, например вакцины. Адъюванты способны усиливать врожденный и адаптивный иммунный ответ с помощью нескольких механизмов: путем связывания с Toll-подобными рецепторами (и тем самым увеличивать активность дендритных клеток, лимфоцитов, макрофагов), а также через NOD-подобные рецепторы, что приводит к активации инфламмасом. Таким образом, адъюванты увеличивают местную реакцию на антиген, а также стимулируют синтез хемокинов и цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками. Ранее считалось, что адъюванты представляют незначительную угрозу, однако исследования на животных моделях показали способность некоторых из них вызывать аутоиммунные заболевания. В этом отношении наиболее изучено влияние тетраметилпентадекана (TMPD), способного индуцировать волчаночнопо-добный синдром у лабораторных животных. Иммунизация с другим адъювантом – скваленом – индуцировала развитие артрита у крыс и сопровождалась выработкой аутоантител, связанных с СКВ.
Диагноз ASIA-синдрома устанавливается на основании наличия больших и малых критериев. К большим критериям следует относить предшествующее внешнее воздействие (инфекцию, вакцинацию, силикон), а также возникновение типичных клинических проявлений – болей в мышцах, миозита, мышечной слабости, артралгии или артрита, хронической усталости или нарушения сна, неврологических проявлений, когнитивных нарушений или потери памяти, повышения температуры, сухости во рту, улучшения состояния после удаления агента, типичной картины биопсии пораженного органа. К малым клиническим проявлениям относят другие
симптомы (например, синдром раздраженного кишечника), генетические факторы. В настоящее время в литературе представлены многочисленные данные о развитии ASIA-синдрома на фоне длительного контакта с силиконом, а также после вакцинации. M.J.L. Colaris и соавт. представили данные о развитии ASIA-синдрома у 87 пациентов после длительного воздействия силикона. Средний возраст пациенток составил 49,7 года, средний период воздействия силикона – 15,9 (1–43) года, латентный период до появления первых клинических признаков заболевания – 7,7 (1–39) года. После анализа частоты встречаемости различных клинических проявлений
заболевания авторы пришли к выводу, что для постановки диагноза необходимо минимум три критерия, два из которых должны быть большими. Также был представлен ряд наблюдений о развитии ASIA-синдрома после применения вакцин против папилломавирусной инфекции, гепатита В, гриппа. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение механизмов развития данного синдрома для разработки эффективных методов профилактики и терапии.
Широко обсуждались вопросы диагностики аутоиммунных РЗ, поиска новых лабораторных биомаркеров РА. В своем докладе N. Bizzaro представил данные о диагностической и прогностической роли антител к цитруллинированным белкам (АЦБ) при РА. Автор подчеркнул, что наиболее информативным маркером для диагностики РА являются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) 2 (диагностическая чувствительность – ДЧ – 69,9%; диагностическая специфичность – ДС – 96,6%); АМЦВ обладает большей ДЧ (71,8%), но более низкой ДС (90,2%). В реальной клинической практике для прогнозирования развития РА у пациентов с недифференцированным артритом достаточно определения только АЦЦП, совместное исследование ряда других АЦБ не повышает точности прогноза. Обсуждалось клиническое значение антител к цитруллинированной α-энолазе и коллагену II типа, однако следует отметить, что данные антитела обладают меньшими ДЧ и ДС и их определение рекомендуется проводить для подтверждения диагноза у серонегативных пациентов. Подчеркивалась прогностическая роль АЦБ, их взаимосвязь с более тяжелым течением заболевания, выраженными деструктивными изменениями в суставах и высоким риском смертности.
Были представлены данные о роли антител к карбамилированным белкам (anti-CarP антитела) для диагностики РА. Карбамилированные белки содержат в своем составе гомоцитруллин, отличающийся от цитруллина наличием дополнительной метиленовой группы. Они присутствуют в организме в небольших количествах, однако их образование резко увеличивается в условиях воспаления. Недавно было продемонстрировано, что гомоцитруллинсодержащие белки присутствуют в суставах больных РА и могут вызвать образование антител. J. Shi и соавт. проанализировали частоту встречаемости данных аутоантител у больных РА, а также оценили их взаимосвязь с АЦЦП. Авторы установили, что IgG Anti-CarP антитела выявляются у 45% больных РА, а IgA Anti-CarP – у 43% пациентов. Была выявлена низкая корреляционная взаимосвязь между anti-CarP антителами и АЦЦП (r2=0,27, р< 0,001 для anti-CarP IgG или r2= 0,15, р<0,001 для IgA); у 16% АЦЦП-негативных больных были выявлены anti-CarP IgG и у 30% – anti-CarP IgA антитела. Также наличие anti-CarP антител ассоциировалось с более выраженным рентгенологическим прогрессированием деструктивных изменений в суставах. Таким образом, anti-CarP антитела являются новым семейством аутоантител, влияющих на клинические проявления РА. Аnti-CarP антитела могут являться полезным маркером для диагностики АЦЦП-негативного варианта РА, а также быть полезными для прогнозирования развития РА у больных с недифференцированным артритом.
В целом Конгресс прошел на высоком профессиональном уровне и осветил ряд новых аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и терапии наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний. ■
К.м.н. А.С. Авдеева,
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой
