Принципы терапии РА в последнее время значительно изменились; благодаря внедрению в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), новых методов лабораторной и инструментальной диагностики, изменению лечебной стратегии появилась возможность серьезно улучшить качество жизни больных, а также результаты лечения в целом. Однако необходимо учитывать, что РА – заболевание, характеризующееся высоким риском преждевременной смерти, вероятно, связанным с длительно сохраняющимся воспалением. Большой интерес вызвали данные L. Lu и соавт., оценивших динамику смертности среди больных РА в период с 1999 по 2012 г. Когорту сравнения составили люди без РЗ, сопоставимые по полу и возрасту с основной группой. Статистическая обработка результатов проводилась с поправкой на такие сопутствующие факторы, как число посещений врача, индекс массы тела, курение, употребление алкоголя, наличие сопутствующих заболеваний. В зависимости от года установления диагноза исследуемая когорта была разделена на две группы: в 1-й группе (1999–2005) среди больных РА отмечались значительно более высокие показатели смертности, чем во 2-й (2006–2012) – 23,8 и 15,7 случая на 1000 человеко-лет, по сравнению с незначительным улучшением в когорте сравнения (14,1 и 11,1 случая соответственно). Таким образом, данное популяционное исследование свидетельствует, что выживаемость больных РА за последнее десятилетие также значительно улучшилась. S. Ajeganova и соавт. проанализировали взаимосвязь между активностью заболевания в течение первых двух или пяти лет от начала РА с риском смерти. В исследование было включено 839 пациентов из когорты раннего РА BARFOT, активность заболевания оценивалась исходно, затем через 1 год, 2 года и 5 лет. Пациенты были разделены на три группы: группу стойкой ремиссии – ремиссия заболевания регистрировалась на всех временных точках; группу прерывистой ремиссии – ремиссия заболевания в какой-то временной точке и группу стойкой активности заболевания – ремиссия не регистрировалась. После 2 лет наблюдения 185 пациентов достигли стойкой ремиссии, 193 – прерывистой ремиссии и 427 находились в постоянной активности заболевания. 202 пациента умерли в течение следующего периода наблюдения: 19,6; 25,9 и 27,2% в соответствующих группах. В группе высокой активности заболевания риск смерти был в 1,7 и 1,6 раза выше, чем в группах ремиссии. Сходные результаты были получены и после 5-летнего периода наблюдения. Таким образом, стойкая активность заболевания в течение первых лет от момента установления диагноза РА увеличивает риск смерти вне зависимости от возраста, пола и проводимой терапии. Анализ результатов 5-летнего наблюдения за когортой больных исследования GO-BEFORE продемонстрировал лучшие отдаленные результаты терапии (больший процент сохранения ремиссии заболевания, меньшее рентгенологическое прогрессирование, а также лучшие функциональные исходы) при достижении ремиссии/низкой активности заболевания в первые 6 мес от начала лечения. В связи с этим подробнее остановимся на ряде новых данных, касающихся терапии раннего РА.

Стратегия лечения ревматоидного артрита

Большое внимание по-прежнему уделяется проблемам раннего РА. Современные принципы лечения заболевания основаны на ранней агрессивной терапии в дебюте болезни (концепция «окна возможностей»), что позволяет в ряде случаев добиться стойкой ремиссии. На конгрессе были представлены новые результаты исследования CARERA. Это проспективное 2-летнее многоцентровое клиническое исследование, включающее 400 пациентов с РА, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и не получавших терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Пациенты были рандомизированы на три группы: COBRA Classic (n=98): метотрексат (МТ), сульфасалазин (СУЛЬФ) и 60 мг преднизолона ежедневно с последующим снижением дозы до 7,5 мг/сут к 7-й неделе; COBRA Slim (n=98): МТ и 30 мг преднизолона ежедневно с последующим снижением дозы до 5 мг/сут к 6-й неделе; COBRA Avant-Garde (n=93): МТ, лефлуномид и 30 мл преднизолона ежедневно с последующим снижением дозы до 5 мг/сут к 6-й неделе. Пациенты получали преднизолон в указанной дозе до 28-й недели с полной отменой к 34-й неделе от начала исследования и продолжили терапию БПВП. Ремиссия заболевания была достигнута у 64,3; 60,2 и 62,8% пациентов соответственно. Количество пациентов, достигших хорошего ответа по критериям EULAR, также не различалось между группами. Число пациентов, имевших хотя бы одно неблагоприятное событие, было сходно во всех группах. COBRA-Slim может, по мнению авторов, рассматриваться в качестве идеальной стратегии индукции ремиссии для всех пациентов с ранним РА независимо от наличия прогностических факторов. Данная стратегия имеет меньше нежелательных реакций (НР) в связи с применением меньших доз глюкокортикоидов (ГК) и отсутствием комбинации БПВП. Интерес вызвали данные M. Kuijper и соавт., представивших результаты 2-летнего наблюдения за когортой пациентов – исследования tREACH. В исследовании tREACH оценивались три схемы лечения пациентов с ранним РА: комбинированная терапия МТ, СУЛЬФ и гидроксихлорохином в сочетании с ГК внутримышечно, комбинированная терапия этими препаратами и ГК перорально и монотерапия МТ с ГК перорально. Авторы сравнили динамику активности заболевания, функционального статуса и рентгенологические изменения в двух группах больных: комбинированной терапии БПВП и ГК и монотерапии МТ с ГК перорально через 24 мес терапии. Пациенты, получавшие в начале заболевания тройную терапию БПВП и ГК, имели меньшую потребность в назначении ГИБП и лучшие функциональные исходы по сравнению с монотерапией МТ и ГК перорально. Достоверных различий между группами по активности заболевания и выраженности деструктивных изменений в суставах через 24 мес терапии выявлено не было. Интерес представляют данные J.W. Bijlsma и соавт., оценивших эффективность тоцилизумаба (ТЦЗ) в отношении индукции и поддержания ремиссии очень раннего РА. В группе из 317 пациентов с очень ранним РА (длительность заболевания около 3,5 нед), не получавших предшествующий терапии БПВП, авторы сравнили эффективность трех схем терапии: комбинированной терапии ТЦЗ+МТ, монотерапии ТЦЗ и монотерапии МТ. Ремиссия заболевания была достигнута у 86% пациентов в группе комбинированной терапии в среднем за 9,9 нед, у 84% на фоне монотерапии ТЦЗ – за 12,7 нед и 44% – в группе МТ; длительность сохранения ремиссии составила 61, 65 и 49 нед соответственно. Профиль безопасности был сопоставим с результатами предыдущих исследований, серьезных НР зарегистрировано не было. Таким образом, у пациентов с очень ранним РА применение ТЦЗ как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ позволяет быстро добиться стойкой ремиссии заболевания и, возможно, прекратить лечение в самом начале болезни. Сходные данные о высокой эффективности цертолизумаба пэгола были продемонстрированы P. Emery и соавт. как результаты исследования C-EARLY – рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования третьей фазы. В свою очередь V.P. Bykerk и соавт. проанализировали эффективность комбинированной терапии абатацептом (АБЦ) подкожно+МТ и монотерапии МТ среди 235 пациентов с РА в зависимости от длительности заболевания: менее 3 мес, от 3 до 6 мес и более 6 мес (данные исследования AVERT). Пациенты получали терапию в течение 12 мес, затем при достижении низкой активности заболевания лечение было прекращено. К 12-му месяцу наблюдения в группе комбинированной терапии регистрировался больший процент ремиссии заболевания по сравнению с группой монотерапии вне зависимости от длительности болезни. Максимальный процент стойкой ремиссии заболевания между 12-м и 18-м месяцами наблюдения в группе комбинированной терапии регистрировался среди больных с длительностью заболевания менее 3 мес (33%). Авторы пришли к выводу, что начало интенсивной терапии в первые 3 мес от начала заболевания позволяет добиться безлекарственной ремиссии через 1 год терапии у большего числа пациентов.

Отмена терапии ГИБП при достижении ремиссии заболевания

По-прежнему актуальным остается вопрос отмены ГИБП при достижении стойкой ремиссии заболевания. M. Ghiti Moghadam и соавт. оценили возможность отмены ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНОα) при достижении ремиссии/низкой активности заболевания. В исследование было включено 817 пациентов с РА, получавших ингибиторы ФНОα по крайней мере 1 год и находившихся в состоянии ремиссии/низкой активности заболевания в течение 6 мес. У 531 пациента терапия была прекращена, остальные больные продолжили прежнюю схему лечения. Через 6 мес обострение заболевания регистрировалось у 29,3% пациентов в группе прекращения терапии и у 9,7% пациентов, получавших ГИБП; через 1 год данные показатели составили 40,8 и 14,4% соответственно. M.V. Hernandez и соавт. провели ретроспективный анализ данных испанского регистра, оценив результаты терапии 3161 пациента, получавшего терапию ГИБП более 3 мес. Из анализа были исключены больные, получавшие ритуксимаб (РТМ); 1,8% больных прекратили терапию в связи с достижением стойкой ремиссии заболевания, в остальных случаях терапия была прекращена по другим причинам (развитие НР, отсутствие эффекта, беременность и др.). По данным многофакторного анализа, независимыми предикторами отмены ГИБП в связи с ремиссией являлись женский пол, меньшая длительность заболевания, а также пожилой возраст в начале заболевания. Сходные данные были получены S. Desouches и соавт., которые попытались установить предикторы сохранения ремиссии после отмены терапии ГИБП. Учитывая высокий процент случаев обострения заболевания на фоне отмены ГИБП, вероятно, необходимо использовать альтернативные схемы ведения этой группы пациентов. В связи с этим интерес вызывает исследование T. Okano и соавт., проанализировавших возможность уменьшения дозы адалимумаба (АДА) у больных в состоянии низкой активности путем увеличения интервала между инъекциями до 4 нед. В исследование было включено 68 больных РА (данные исследования KABUKI); 29 пациентов достигли низкой активности заболевания через 24 нед терапии АДА. Затем все больные с низкой активностью болезни были рандомизированы на две группы: продолжавшие терапию АДА с интервалом в 2 (n=16) и 4 нед (n=13). К 48-й неделе обострение заболевания регистрировалось у 1 пациента из группы с увеличенным интервалом введения. Достоверных различий между группами по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и рентгенографии кистей и стоп выявлено не было. Предложенная схема терапии позволяет уменьшить дозу ГИБП, а также поддерживать ремиссию/низкую активность заболевания у большей части больных. J.B. Galloway и соавт. оценили возможность снижения дозы ингибиторов ФНОα на 33 и 66% в группе 227 пациентов с РА со стабильно низкой активностью заболевания (исследование OPTTIRA). Результаты исследования свидетельствуют, что снижение дозы ингибиторов ФНОα на треть позволяет сохранить хороший эффект терапии и не сопровождается высоким риском обострения заболевания.

Ремиссия ревматоидного артрита с использованием различных индексов и методов визуализации

P. Conigliaro и соавт. ретроспективно проанализировали результаты терапии 298 пациентов с РА, получавших ингибиторы ФНОα в комбинации с БПВП или в виде монотерапии в реальной клинической практике с использованием различных индексов активности. Через 6 мес ремиссия заболевания регистрировалась у 18–24% пациентов, низкая активность болезни – у 33–45% больных; через 1 год – у 21–26 и 31–42%; через 2 года – у 15–17 и 24–31% больных соответственно. Достоверных различий в частоте ремиссии, оцениваемой с использованием индексов DAS28, SDAI и CDAI, авторы не выявили. Низкая активность заболевания по индексу DAS28 по сравнению с CDAI регистрировалась у меньшего числа пациентов через 12 и 24 мес терапии (p<0,05). Достоверных различий в частоте низкой активности заболевания по индексам DAS28 и SDAI установлено не было. Таким образом, на фоне терапии ингибиторами ФНОα частота ремиссии/низкой активности заболевания, оцененная с использованием индексов DAS28 и SDAI, достоверно не различается, использование CDAI может привести к переоценке результатов лечения. F. Lamers-Karnebeek и соавт. оценили роль УЗИ для прогнозирования обострения заболевания после отмены ингибиторов ФНОα. Авторы представили результаты 9-месячного наблюдения за 248 пациентами с РА, достигшими низкой активности заболевания на фоне терапии ингибиторами ФНОα и прекратившими получать ГИБП (данные исследования POET). Обострение регистрировалось у 43%; артрит более чем одного сустава по данным УЗИ на момент отмены ГИБП выявлялся у 156 больных. Таким образом, «ремиссия» заболевания является более широким понятием и включает в себя не только клинические данные, но также ряд инструментальных и лабораторных параметров, которые необходимо оценивать в комплексе при решении вопроса об отмене того или иного лекарственного препарата или смене терапии.

Длительность сохранения эффекта ГИБП

По-прежнему большое внимание уделяется вопросам «выживаемости» терапии ГИБП. Это понятие включает в себя длительность сохранения эффекта того или иного препарата. M.G. Avila и соавт. проанализировали «выживаемость» различных ГИБП в группе из 222 пациентов с РА. Средняя «выживаемость» терапии составила 4 года, а общая через 1, 2, 3, 4 года и 5 лет составила 62,6; 48,5; 41,4; 36 и 32% соответственно. Самый низкий риск прекращения терапии как в связи со снижением эффективности, так и в результате развития НР регистрировался для этанерцепта. Также авторы установили, что большая длительность заболевания, предшествующая терапия более чем двумя БПВП и ГИБП ассоциировались с уменьшением «выживаемости» ГИБП. Y. Hattori и соавт. проанализировали «выживаемость» АДА в группе из 476 пациентов с РА. Пятилетняя «выживаемость» АДА составила 46%; 116 пациентов прекратили терапию в связи с недостаточной эффективностью. Факторами риска, ассоциирующимися с прекращением терапии в течение первого года, являлись: исходное значение DAS28 более 4,65, а также предшествующая терапия ГИБП; прием МТ, напротив, был связан с более низким риском прекращения лечения. Вероятно, «выживаемость» ГИБП в значительной мере зависит от их потенциальной иммуногенности, что может приводить к снижению эффективности терапии, а также развитию тяжелых инфузионных и других НР. Для оценки иммуногенности ГИБП необходимо учитывать уровень препарата в сыворотке крови, а также наличие антилекарственных антител. V. Ruiz-Esquide и соавт. проанализировали взаимосвязь уровня ТЦЗ в сыворотке крови с активностью заболевания в группе из 82 пациентов с РА. Среднее значение DAS28 составило 2,5±1,1; 54,3% пациентов находились в состоянии ремиссии. В группе больных с низким уровнем препарата в сыворотке крови (<1 мкг/мл) регистрировался более высокий уровень С-реактивного белка, а также более высокая активность заболевания по сравнению с пациентами с нормальным уровнем препарата в сыворотке крови. Также авторы установили, что уровень препарата более 3,48 мкг/мл ассоциировался с достижением ремиссии заболевания. H.B. Hammer и соавт. проанализировали взаимосвязь уровня АДА в сыворотке крови с ультразвуковыми признаками воспалительной активности. В исследование было включено 20 пациентов с РА, получавших АДА в течение 6 мес. В зависимости от уровня препарата в сыворотке крови все больные были разделены на две группы: с уровнем АДА более и менее 3 мкг/мл. В группе больных с низким уровнем препарата достоверно регистрировалась более высокая воспалительная активность по данным УЗИ через 3 и 6 мес терапии по сравнению с пациентами с адекватным уровнем АДА (p<0,05). Сходные результаты были получены D. Opris и соавт. при оценке ультразвуковых изменений суставов в группе из 52 пациентов с РА, получающих ингибиторы ФНОα. Интерес вызывают данные ретроспективного исследования B. Paredes и соавт., изучивших влияние модификации схемы терапии ГИБП (изменение дозы препарата или кратности введения) на уровень препарата в сыворотке крови и выработку антилекарственных антител. Авторы пришли к выводу о необходимости модификации терапии при достижении стойкой ремиссии/низкой активности заболевания, которую более целесообразно проводить путем уменьшения дозы лекарственного препарата, а не увеличения интервалов введения.

Безопасность терапии ревматоидного артрита

Большое число работ было посвящено анализу причин отмены терапии ингибиторами ФНОα, а также НР, развивающимся на фоне применения ГИБП.

J.E. Gottenberg и соавт. проанализировали НР, развивающиеся на фоне терапии РТМ (n=1980), АБЦ (n=1024) и ТЦЗ (n=1503) по данным французских регистров (AIR, ORA и REGATE). За период наблюдения регистрировалось 309 случаев серьезных инфекций на фоне терапии РТМ, 102 случая на фоне применения АБЦ и 55 при использовании ТЦЗ, а также 3 случая туберкулезной инфекции на фоне применения РТМ, 2 – на фоне приема АБЦ и ни одного при использовании ТЦЗ. Регистрировались злокачественные новообразования: 85 случаев на фоне терапии РТМ, 40 – на АБЦ и 10 – на ТЦЗ. Таким образом, профиль безопасности РТМ, ТЦЗ и АБЦ схож с профилем безопасности ингибиторов ФНОα и характеризуется низкой заболеваемостью туберкулезом.

Y. Ozguler и соавт. проанализировали возможность повторного назначения ГИБП в группе пациентов с РЗ, у которых развилась активная туберкулезная инфекция на фоне применения ингибиторов ФНОα, и пришли к выводу о возможности возобновления терапии ингибиторами ФНОα у пациентов, которые ранее перенесли активный туберкулез. Интерес вызывают данные китайских ученых (L. Fang и соавт.), проанализировавших возможность назначения АДА пациентам с вирусным гепатитом В. В исследование было включено 10 пациентов с РА, позитивных по HbsAg и с нормальным уровнем печеночных трансаминаз. Всем больным были назначены АДА+МТ в сочетании с ламивудином. Исходно у 3 больных регистрировалась повышенная вирусная нагрузка; у остальных пациентов данный показатель был в пределах нормы. Реактивация вирусного гепатита регистрировалась у 1 пациента с исходно повышенной вирусной нагрузкой, у остальных 9 больных печеночные трансаминазы и показатели вирусной нагрузки оставались без изменения в течение 52 нед наблюдения. Представленные данные свидетельствуют о возможности назначения АДА у больных, позитивных по HbsAg, при неэффективности терапии синтетическими БПВП. Однако необходимо проведение дальнейших исследований на больших группах пациентов.

Таким образом, на конгрессе было представлено достаточно много новых данных, которые позволят оптимизировать терапию такого распространенного РЗ, как РА.

Д.м.н. Е.Л. Насонов, д.м.н. Л.Н. Денисов,
к.м.н. А.С. Авдеева,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»