Д.м.н. Е.Н. Александрова представила данные о потенциальной иммуногенности ГИБП, характеризующейся способностью индуцировать у пациента нежелательный иммунный ответ с образованием антител, направленных против новых чужеродных эпитопов. Наиболее часто образование антител к препаратам у больных ревматическими заболеваниями (РЗ) индуцируют ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) инфликсимаб (ИНФ; 10–60%) и адалимумаб (АДА; 1–87%), реже – голимумаб (ГЛМ; 0–7%) и цертолизумаба пэгол (ЦЗП; 5–8%) и совсем редко – этанерцепт (ЭТЦ; 0–5,6%). Иммуногенность ГИБП зависит от их структуры, способа применения и совокупности клинических факторов, связанных с особенностями заболевания у пациента. При лечении РЗ иммуногенность ГИБП ассоциируется с изменением фармакокинетики и уменьшением сывороточной концентрации данной группы лекарственных средств до субоптимального уровня; снижением клинического ответа на терапию; развитием тяжелых инфузионных реакций. В ряде случаев перекрестная реактивность антител к ГИБП может вызывать аутоиммунные нарушения. Лабораторные тесты для оценки иммуногенности ингибиторов ФНОα включают измерение сывороточной концентрации самих ГИБП (ИНФ, АДА и др.) и антител к ним с помощью иммуноферментного и радиоиммунного методов. По данным метаанализов, обнаружение антител к ИНФ и АДА у пациентов с РА, анкилозирующим спондилитом (АС), псориатическим артритом (ПсА) и воспалительными заболеваниями кишечника сопровождается снижением клинического эффекта терапии указанными ГИБП на 68%, а комбинированное лечение ингибиторами ФНОα и метотрексатом или азатиоприном/меркаптопурином позволяет снизить частоту образования антилекарственных антител на 47%. Предложены различные алгоритмы оценки иммуногенности ингибиторов ФНОα при лечении РЗ на основании определения уровня ГИБП и антител к препаратам в сопоставлении с клиническим эффектом проводимой терапии для принятия решения о необходимости изменения дозы и интервалов введения препарата (интенсификация, редукция или прекращение терапии); переходе на альтернативный ингибитор ФНОα; переключении на другой класс ГИБП. Применение данных алгоритмов в реальной клинической практике позволяет более эффективно контролировать достижение хорошего ответа на терапию ГИБП и активность болезни.

Д.м.н. А.В. Филатов дал подробную характеристику механизмов развития иммуногенности ингибиторов ФНОα при лечении РЗ. Показано, что снижение терапевтической эффективности ГИБП при связывании с антителами опосредуется двумя основными механизмами – нейтрализацией функционально активных участков молекул ГИБП и усилением клиренса ГИБП через образование иммунных комплексов, что уменьшает биодоступность препарата. В зависимости от механизма действия и влияния на функциональную активность ГИБП различают нейтрализующие и не-нейтрализующие антитела к препаратам. Нейтрализующие антитела к препаратам специфически реагируют с эпитопами (идиотипами) гипервариабельных участков молекул химерных, гуманизированных и полностью человеческих моноклональных антител – МАТ (ИНФ, ЦЗП, АДА), блокируя тем самым связывание ГИБП с мишенью и снижая их терапевтическую активность. Не-нейтрализующие антитела направлены к эпитопам (аллотипам) константных участков молекул терапевтических МАТ или к новым эпитопам в области слияния ФНО-рецептора с Fc-фрагментом IgG1 гибридных молекул ГИБП (ЭТЦ) и не блокируют связывание ГИБП с мишенью. Оба вида антител к препаратам (нейтрализующие и не-нейтрализующие) усиливают клиренс ГИБП из кровеносного русла через образование иммунных комплексов и удаление их с помощью ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к снижению концентрации ГИБП в сыворотке крови. При этом нейтрализующие антитела наряду с усилением клиренса снижают функциональную активность ГИБП, блокируя их связывание с мишенью.

Д.б.н. А.А. Новиков опубликовал доклад о лабораторных методах прогнозирования эффективности различных классов ГИБП при РА. Был представлен обзор широкого спектра потенциальных молекулярных и клеточных биомаркеров для прогнозирования эффективности ГИБП, включая аутоантитела, показатели острой фазы воспаления, цитокины, иммуноглобулины, субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, продукты метаболизма костной и хрящевой ткани, генетические, метаболические маркеры и др. Так, при РА высокий базальный уровень СРБ в сыворотке крови является предиктором хорошего ответа на ЭТЦ и ГЛМ. По данным зарубежных авторов, серопозитивность по ревматоидному фактору и/или антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и высокий уровень этих аутоантител в сыворотке крови до начала лечения служат предикторами хорошего ответа на терапию ритуксимабом (РТМ) при РА. Следует отметить, что пациенты с РА, позитивные по АЦЦП, лучше отвечают на терапию абатацеп том, чем серонегативные по данному показателю. Постоянно предпринимаются попытки предсказать эффективность ГИБП с помощью измерения уровня цитокинов в периферической крови. Показано, что высокий уровень интерлейкина (ИЛ) 17 является прогностически плохим маркером ответа на терапию ингибиторами ФНОα, в свою очередь высокий базальный уровень ИЛ6 является предиктором хорошего ответа на тоцилизумаб (ТЦЗ). Происходит поиск предикторов и среди регуляторных белков: так, по последним данным, высокий уровень сюрвивина может свидетельствовать о неблагоприятном ответе на ингибиторы ФНОα и хорошем ответе на комплексную терапию базисными противовоспалительными препаратами. Появляются новые лабораторные технологии, позволяющие проводить многопараметрический анализ протеомных биомаркеров, которые наиболее полно отражают сложность и многообразие молекулярных механизмов патогенеза РА. При многоступенчатом протеомном исследовании сывороточных белков с помощью синовиальных антигенных микрочипов был идентифицирован профиль из 24 аутоантител и цитокинов, позволяющий прогнозировать ответ на терапию ЭТЦ у больных РА. В результате многопараметрического анализа базального уровня 37 протеомных биомаркеров методами иммуноферментного анализа, нефелометрии, иммунофлюоресцентной микроскопии и суспензионной микрочиповой технологии в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой были разработаны индексы, позволяющие прогнозировать хороший ответ на терапию ИНФ, РТМ и ТЦЗ. В последние годы также значительно возрос интерес к изучению роли В-клеток в качестве лабораторных биомаркеров ответа на терапию ГИБП.

Таким образом, в настоящее время выделен ряд лабораторных биомаркеров, позволяющих прогнозировать эффективность терапии ГИБП при РА, что создает предпосылки для поиска новых высокочувствительных специфичных молекулярных предикторов и создания диагностических индексов, включающих в себя данные клинического, инструментального, лабораторного обследования.

Д.м.н. Е.Н. Александрова,
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой