25 апреля 2015 г. в Сочи в рамках Национального саммита по ревматологии, организованного при поддержке компании AbbVie, состоялась сессия ревматоидного артрита (РА). Ведущие зарубежные и отечественные эксперты обсудили основные положения рекомендаций Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2013 г. и Ассоциации ревматологов России (АРР) по лечению РА, рассмотрели наиболее оптимальные сроки назначения генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) для достижения цели лечения при раннем и длительно текущем РА на примере адалимумаба (АДА), проанализировали результаты исследований по эффективности и безопасности комбинированной терапии АДА и метотрексатом (МТ).
Сессия ревматоидного артрита
Открывая сессию, директор ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» академик РАН Е.Л. Насонов отметил, что сформулированная EULAR концепция Т2Т является современной парадигмой фармакотерапии РА. Доказано, что ее реализация позволяет увеличить продолжительность жизни пациента. Концепция Т2Т легла в основу и новых клинических рекомендаций АРР по лечению РА. Согласно им лечение РА основывается на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и ГИБП. Основная цель фармакотерапии РА заключается в достижении ремиссии (или низкой активности заболевания). Для ее реализации терапия БПВП должна назначаться как можно раньше, а эффективность терапии – тщательно контролироваться и модифицироваться в зависимости от активности заболевания. Раннее назначение МТ, в том числе в форме для подкожного введения, должно стать обязательным компонентом лечения на всех стадиях РА. Все ГИБП предпочтительнее применять в комбинации с МТ. А среди ГИБП препаратами первого выбора, по мнению Е.Л. Насонова, являются ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα), так как подавляющее большинство исследований подтверждает их эффективность и безопасность.
Рекомендации EULAR-2013 и ACR-2015:новый взгляд на старые проблемы
Выступая на сессии, проф. F. Breedveld (Нидерланды) напомнил, что после постановки диагноза РА лечение заболевания должно начинаться как можно раньше. По его мнению, концепция Т2Т должна быть реализована в первую очередь с использованием МТ и других стандартных БПВП в течение 6 мес от начала болезни, и лишь при их неэффективности или наличии факторов неблагоприятного прогноза следует назначать ГИБП и, заменяя один препарат другим, постепенно выбрать наиболее эффективный из них. «В этом кроется одно из основных отличий рекомендаций EULAR-2013 от рекомендаций Американской коллегии ревматологов (ACR), в которых указана возможность назначения ГИБП больным на ранней стадии заболевания, не получавшим прежде терапии БПВП», – пояснил профессор.
Оптимальные сроки назначения ГИБП при раннем РА
Рекомендациями EULAR-2013 определено, что если через 3 мес не наблюдается улучшение состояния больного РА или через 6 мес цель лечения не достигнута, терапию следует модифицировать. По мнению д.м.н. Д.Е. Каратеева, сроки принятия решения об использовании, например, комбинированной терапии с ГИБП несколько удлиненные, что в случае ранней стадии РА может быть критично в отношении прогрессирования структурных изменений в суставах. Именно поэтому в российских рекомендациях по лечению РА указан более короткий период перехода на комбинированную терапию с ГИБП – 3 мес и более в случае недостаточной эффективности МТ и комбинированной терапии МТ и синтетическими БПВП. Результаты ретроспективных исследований по оценке эффективности терапии при раннем РА и длительно текущем РА показали, что назначение ГИБП приводит к лучшим результатам по снижению активности заболевания и повышению функционального статуса. Это подтверждают и данные проведенного субанализа по итогам исследования COMET, посвященного оценке эффективности монотерапии МТ и комбинации МТ с этанерцептом (ЭТЦ). Сравнительный анализ результатов более ранних исследований по оценке эффективности комбинации МТ с ГИБП (ASPIRE, PREMIER, COMET), в которых принимали участие пациенты с длительностью РА от 1 года до 2 лет, и более поздних исследований (AGREE, IMAGE), в которых принимали участие пациенты с длительностью заболевания 3–6 мес, продемонстрировал, что клиническая ремиссия в первых исследованиях составила 30–40%, в последних – 70–80%. Таким образом, при очень раннем РА эффективность лечения повышалась в 1,5 раза. Аналогичная тенденция отмечена и при анализе результатов отечественного исследования РЕМАРКА, проведенного в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой».
Как отметила в своем выступлении профессор кафедры ревматологии 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова д.м.н. Н.В. Чичасова, эффективность стратегии интенсивной комбинированной терапии раннего РА для концепции Т2Т подтверждена и резуль татами 2-летнего многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования PREMIER. Последние данные свидетельствуют о том, что больные, в дебюте получавшие комбинированную терапию АДА с МТ, как через 2 года, так и через 10 лет лечения демонстрируют лучший исход при РА. При отсрочке же назначения АДА на 2 года при раннем РА не удается достичь таких результатов, как при раннем назначении ГИБП. Отдельно Н.В. Чичасова остановилась на возможности повышения эффективности комбинированной терапии МТ и АДА путем оптимизации дозы первого, представив результаты исследования CONCERTO.
В завершении темы наиболее оптимальных сроков назначения биологической терапии заведующий кафедрой терапии и ревматологии Северо-Западного государственного медицинского университета (СЗГМУ) им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) академик РАН В.И. Мазуров подчеркнул, что накопленный к настоящему времени собственный обширный исследовательский материал с участием когорты больных РА, включенных в регистр Центра терапии ГИБП, также свидетельствует об эффективности биологической терапии в достижении клинической ремиссии при адекватном и своевременном ее назначении.
Безопасность ГИБП: значение рекомендаций EULAR-2013
«Безопасность терапии ГИБП остается ключевым фактором в лечении больных», – отметил в начале следующего доклада проф. F. Breedveld. Он сообщил, что в ходе обновления рекомендаций EULAR по ведению больных РА сделан систематический обзор ряда клинических исследований, посвященных оценке риска развития инфекционных осложнений при лечении ингибиторами ФНОα. Исследования подтверждают, что частота серьезных инфекций при применении ингибиторов ФНОα у больных РА поддерживается на одном уровне независимо от длительности терапии. Такие инфекции поддаются контролю, если своевременно проводить обследование пациента. Особое внимание должно уделяться пациентам с такими факторами риска, как возраст старше 60 лет, одновременный прием ГК, МТ.
В последнее время активно исследуется проблема возникновения у пациентов на фоне терапии ГИБП злокачественных новообразований. Установлено, что РА ассоциирован с повышенным риском возникновения лимфомы и степень риска увеличивается вместе с активностью заболевания. Сравнение с другими противоревматическими видами терапии свидетельствует о том, что риск развития злокачественных новообразований на их фоне практически одинаков, а снижение активности воспаления способствует уменьшению риска развития лимфомы. Таким образом, повышенный риск возникновения лимфомы у пациентов с РА не ассоциируется именно с данным видом лечения, а, напротив, может даже снижаться благодаря ему. В настоящее время проведены исследования, доказавшие, что терапия ингибиторами ФНОα также не ассоциирована с увеличением риска развития венозных тромбоэмболий.
Проф. F. Breedveld подчеркнул, что для обеспечения безопасности терапии ГИБП требуется проведение тщательного скрининга больных до начала лечения для исключения наличия инфекций, онкологических и сопутствующих заболеваний. При правильном терапевтическом подходе применение ГИБП является эффективным и безопасным методом лечения РА.
Иммуногенность ГИБП: влияние на эффективность и безопасность терапии
Академик В.И. Мазуров в следующем выступлении на сессии рассмотрел вопросы иммуногенности ГИБП, которая является их характерным свойством. Несмотря на то что применение ГИБП в сочетании с МТ открыло принципиально новые терапевтические возможности в лечении РА, в этой области остается много нерешенных вопросов. Примерно у 20–30% пациентов после проведенного лечения сохраняется активность заболевания, у 30–50% больных, ответивших на терапию ГИБП, при длительном лечении отмечается снижение ее эффективности.
Иммуногенность – способность антигена вызывать иммунный ответ независимо от его иммунной специфичности или способность вещества вызывать специфический иммунный ответ с развитием иммунитета. Степень иммуногенности зависит не только от свойств молекулы антигена, но и от условий введения в организм, дополнительных воздействий. Результаты исследований показали, что образование антител к ингибиторам ФНОα в ряде случаев может потенциально влиять на эффективность терапии и увеличивать риск развития нежелательных явлений, которые обусловливают рецидив и повышение активности заболевания при окончании той или иной биологической терапии. Возможно, этим объясняется тот факт, что у многих пациентов не наблюдается полный ответ на терапию ингибиторами ФНОα.
Формирование антител к ГИБП зависит от иммунной компетентности организма, генетической предрасположенности.
На сегодняшний день в ряде исследований показано, что на эффективность препарата влияет его концентрация в крови. Чем выше уровень концентрации, тем более значим клинический ответ. Реальная концентрация препарата в крови зависит от индивидуальных характеристик пациента (масса тела, возраст, пол).
Еще один важный вопрос применения терапии ГИБП – проявления иммуногенности при длительном приеме. Анализ регистров показывает, что через 1 год частота случаев прекращения терапии одинакова для ЭТЦ, АДА, инфликсимаба (ИНФ), а через 3–4 года она была несколько выше для ИНФ.
При этом данные разных регистров могут существенно различаться вследствие особенностей здравоохранения стран, методологии и подходов к анализу результатов.
И в настоящее время в клинической практике иммуногенность не расценивается как причина отмены препарата.
Результаты внедрения принципов T2T в России
О внедрении в российскую практику принципов концепции T2T рассказал профессор кафедры терапии № 1 СЗГМУ им. И.И. Мечникова д.м.н. А.М. Лила.
Независимая маркетинговая компания «Астон Консалтинг» при непосредственном участии АРР провела исследование результатов внедрения концепции Т2Т в России. Задача исследования – оценить изменения, произошедшие в практике лечения РА в 30 ведущих центрах страны с 2010 по 2013 г. Анализ эффективности лечения, его особенностей, отношения врачей к информированию взрослых пациентов об особенностях РА, его диагностике и терапии проводили на основании результатов опроса врачей. В исследование были включены 568 пациентов в 2010 г. и 507 – в 2013 г. Частота визитов пациентов и частота назначений врачом практически совпадали, что свидетельствует о заинтересованности больных в лечении. Согласно данным опроса за 2013 г., 100% врачей считают важным обучение пациентов, проведение бесед о терапии заболевания, механизме его развития, необходимых обследованиях. Частота проведения бесед с больными во время визита составила 70%.
Отмечено, что в 2013 г., по сравнению с 2010 г., снизилось число применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – 88% (было 94%), а также БПВП – 83% (было 93%). В 2013 г. использование системных ГК сократилось на 15%, но на 4% увеличилась доля локальных ГК. Использование в терапии РА ГИБП увеличилось с 7,6 до 10%. Для лечения пациентов по-прежнему назначаются БПВП – МТ, лефлуномид, сульфасалазин, комбинации МТ с другими БПВП. В 2013 г. в 2 раза, по сравнению с 2010 г., повысилась доля применения комбинаций МТ с ГИБП.
Поскольку с 2010 по 2013 г. врачи стали чаще ставить в качестве целей терапии достижение низкого уровня активности заболевания, клинической ремиссии, отсутствие болезненных суставов и поддержание/улучшение уровня повседневной активности пациента; число больных, у которых цели терапии были успешно достигнуты, увеличилось (до 1/3 пациентов). При этом 50% врачей утверждали, что все их пациенты в 2013 г. смогли получить ГИБП в достаточном объеме.
Анализ, проведенный Центром антицитокиновой терапии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, демонстрирует увеличение в последние годы доли МТ в базисной терапии РА. Применение ГИБП в терапии ревматических заболеваний (РЗ) приводит к снижению активности заболевания. Основными причинами переключения на другой ГИБП являются неэффективность и инфузионные реакции. Высокая частота случаев неэффективности, инфузионных реакций наблюдалась при применении ИНФ (пациентов переводили на терапию ритуксимабом), низкая частота случаев неэффективности – при терапии АДА, абатацептом, ЭТЦ. Проф. А.М. Лила представил также данные о результатах лечения больных РА в клинической ревматологической больнице №25 Санкт-Петербурга.
Внедрение мониторинга ведения больных РА в Москве: результаты регистра МЕРА
Главный внештатный ревматолог Департамента здравоохранения г. Москвы, профессор кафедры ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования, заведующий Московским городским ревматологическим центром д.м.н. Е.В. Жиляев стоял у истоков создания Московского единого регистра артритов (МЕРА). Основными задачами регистра были оценка эффективности и безопасности терапии ГИБП, поиск предикторов эффекта и безопасности, оптимизация использования препаратов, планирование и учет расходов ГИБП, контроль качества медицинской помощи пациентам с РЗ.
По состоянию на 30 декабря 2014 г. в регистр было включено 315 пациентов (70% зарегистрированных пациентов, получающих ГИБП по поводу РА). Более одного визита завершено у 131 пациента (41,6% больных, включенных в регистр).
Среди пациентов с РА, получавших ГИБП, половина не применяли МТ. Самая распространенная доза препарата – 10 мг/нед (16,7% больных). МТ в дозе 15 мг/нед принимали 14,4% больных, 20 мг/нед – 8%. Среди пациентов, получающих МТ, 60% применяла препарат перорально, 24% – подкожно, а 16% – внутримышечно.
Практически 1/3 пациентов, у которых средний срок использования ГИБП составлял около 3 лет, получала ГК в дозе 10–15 мг/сут в пересчете на преднизолон.
При анализе эффективности ГИБП отмечено, что цели лечения не достигаются во всех группах. Была выделена группа пациентов (n = 131), которые уже получают или планируют получать ГИБП по поводу РА и которые посетили врача более 1 раза, для изучения динамики их состояния за определенное время. Условиями включения в группу являлись диагноз РА, установленный на основании критериев ACR (1987) и/или ACR/EULAR (2010), и подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Между первым и последним визитами в среднем прошло 400 дней. Среди пациентов 18 были «биологически наивными», 113 уже получали ГИБП. У 9 больных отменили биологическую терапию по разным причинам. Среди используемых ГИБП преобладали препараты: ИНФ – 34%, АДА – 21%, относительно меньше – ЭТЦ, тоцилизумаб – 12%. Средняя доза МТ составила 6,26±7,25 мг/нед, стандартизованная доза НПВП – 340±408 мг/сут. Текущая доза ГК в пересчете на преднизолон – 1,77±3,25 мг/сут.
Проф. Е.В. Жиляев отметил, что в ходе работы зафиксирована достоверная динамика всех показателей активности в обеих группах. По всем показателям, включая лабораторные, субъективные, определяемые врачом, все пациенты показали значительное улучшение состояния. Количество пациентов, достигших целевого уровня активности, увеличилось с 5,6 до 38,9% среди ГИБП-наивных и с 28,3 до 55,7% – среди ранее получавших ГИБП. Замены ГИБП имели место у 43 пациентов (38,1%), ранее их получавших.
В заключение проф. Е.В. Жиляев отметил, что наращивание эффективности применения ГИБП в реальной клинической практике возможно путем своевременной смены препарата при его недостаточной эффективности. В качестве резерва для повышения результативности лечения можно рассматривать сохранение и оптимизацию базисной противовоспалительной терапии у больных РА, уже получающих ГИБП. ■
