Особый интерес вызвала лекция проф. Nemanja Damjanov (Институт ревматологии, Белградский университет, Сербия) «Возможные причины неэффективности терапии ревматических заболеваний. Рекомендации по коррекции терапии». В ходе панельной дискуссии, проведенной и.о. директора НИИР им. В.А. Насоновой д.м.н. Д.Е. Каратеевым, присутствовавшие на лекции смогли обозначить свою позицию в отношении причин неэффективности лечения, выбора таргетной терапии и наиболее оптимальных подходов к ведению больных после достижения ремиссии. Целью панельной дискуссии стал анализ разнообразного клинического опыта ее участников, а также обсуждение возможностей поддержания ремиссии после отмены генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Д.Е. Каратеев предложил аудитории ответить на несколько вопросов с помощью
интерактивного голосования.

Ответ на первый вопрос: «Что важнее – уровень концентрации препарата в сыворотке крови или наличие нейтрализующих антител?» – более чем у 80% участников дискуссии совпал с мнением профессора N. Damjanov: для клинициста важнее уровень концентрации препарата в крови (которая зависит от целого ряда факторов), чем наличие нейтрализующих антител (АТ). Однако, как заметил профессор кафедры ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования д.м.н. Е.В. Жиляев, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Точку зрения дерматологов высказала доцент кафедры дерматовенерологии, руководитель Центра антицитокиновой терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова к.м.н. М.М. Хобейш. По ее словам, к определению концентрации и наличия АТ следует прибегать при
появлении клинических признаков вторичной неэффективности терапии. В свою очередь, ведущий научный сотрудник лаборатории прогнозирования исходов и течения ревматических заболеваний (РЗ) НИИР им. В.А. Насоновой д.м.н. Т.В. Коротаева констатировала, что есть целый ряд исследований, которые демонстрируют прямую корреляцию между концентрацией препарата и ответом на терапию при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилит и даже псориатический артрит (ПсА). Поэтому определение уровня концентрации препарата в сыворотке крови имеет значение не только для определения причины потери эффекта, но и для принятия решения о смене режима терапии. Завершая обсуждение, Д.Е. Каратеев отметил, что среди ревматологов всего мира нет единого мнения по данному вопросу. Одна группа, явно меньшая, считает, что необходимо мониторировать концентрацию препарата и уровень АТ в крови. Другая, большая, считает, что это необязательное и, возможно, даже избыточное мероприятие. Придерживаясь стратегии «Лечение до достижения цели» (Treat to Target) и регулярно мониторируя состояние пациента, можно своевременно зафиксировать снижение/потерю эффекта и при необходимости заменить один препарат на другой.

В продолжение темы Д.Е. Каратеев предложил участникам дискуссии ответить на вопрос: «Каким пациентам следует измерять концентрацию препаратов и наличие антител?». Было предложено три варианта ответа: «всем», «никому», «пациентам с потерей ответа на ГИБП». Согласно результатам голосования, 74% участников выбрали третий вариант и только 2% высказались за необходимость измерять концентрацию препаратов и наличие АТ у всех пациентов. По мнению Д.Е. Каратеева, если у больного РА на фоне применения ГИБП наблюдается снижение терапевтического эффекта, следует один ГИБП заменить на другой, и эффективнее использовать препарат с иным механизмом действия.

Свое видение ситуации представила М.М. Хобейш. Она пояснила, что не всегда снижение клинического эффекта терапии ГИБП связано с иммуногенностью. «В нашем центре есть больные, у которых на каком-то этапе наблюдается снижение клинического эффекта, например, на терапии инфликсимабом. Иногда мы модифицируем режим назначения этого препарата и повышаем дозу метотрексата». Зачастую через 3–4 мес такой терапии у пациентов с ПсА удается вернуться к нормальному режиму. Значит, причина не в АТ. «Кроме того, доказано, что повышение дозы метотрексата снижает синтез антител к препарату, – уточнила выступающая. – Этому могут быть совершенно иные причины: фокальная инфекция, психоэмоциональный фактор. Быстро уходить от препарата, применение которого было вполне успешно, не стоит». Переходить к другому препарату нужно лишь тогда, когда модификация лечения не способствовала достижению клинического эффекта.

«Какой препарат из ингибиторов фактора некроза опухоли α вы чаще всего назначаете в клинической практике: адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, цертолизумаба пэгол или этанерцепт?» – таким был третий вопрос, адресованный участникам панельной дискуссии. Результаты голосования продемонстрировали, что пальма первенства принадлежит адалимумабу (АДА) – 56,5% ответивших. В 2 раза реже в клинической практике используется инфликсимаб (ИНФ), за него проголосовали 28,3%, еще реже этанерцепт (ЭТЦ) – 13% голосов. «Адалимумаб вполне заслуженно занимает первое место в клинической практике. С одной стороны, препарат имеет очень широкий спектр показаний к применению, с другой – обладает высокой эффективностью», – отметил Д.Е. Каратеев.

Затем участников дискуссии попросили ответить на вопрос: «Исходя из вашей клинической практики, для какого препарата среди вышеперечисленных характерно наиболее длительное сохранение клинического ответа?».

По результатам голосования АДА, которому было отдано 39,5% голосов, вновь занял лидирующую позицию, на втором месте оказался ЭТЦ – 30,2%, на третьем – ИНФ – 14% голосов. Последние два места заняли голимумаб (9%) и цертолизумаба пэгол (7%).

По мнению профессора кафедры кожных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова д.м.н. Н.Г. Кочергина, ответ на ряд вопросов может вызвать затруднения, поскольку они в большей степени ориентированы на ревматологов. По его словам, способность ИНФ сохранять клинический ответ в течение длительного времени после первого введения была подтверждена собственной клинической практикой, в частности у пациентов с тяжелой формой псориаза. В то же время количество пациентов, получавших ГИБП, в рамках личного опыта было относительно невелико, что не дает возможности для полноценного анализа и сравнения препаратов. «Бесспорно, в практике большинства участников дискуссии имели место случаи, когда применение ингибитора фактора некроза опухоли α давало длительную ремиссию. Разработка терапевтических подходов к ведению достигших устойчивой ремиссии пациентов – один из наиболее актуальных вопросов современной ревматологии», – отметил Д.Е. Каратеев.

Результаты исследований свидетельствуют о существенных преимуществах стратегии «Лечение до достижения цели» по сравнению с обычной практикой в отношении частоты достижения и длительности клинической ремиссии. Роль планомерного контроля над активностью заболевания подтверждена данными программы РАДИКАЛ (Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение). Для поддержания длительной ремиссии и достижения полного контроля заболевания существует следующая парадигма оптимизации лечения РА: использование метотрексата (МТ) и назначение при необходимости ГИБП. Только тогда, когда цель терапии будет достигнута, можно рассматривать возможность отмены биологической терапии.

Накопленный к настоящему времени обширный клинический материал свидетельствует о высокой эффективности терапии ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНОα): ИНФ, АДА, ЭТЦ – в отношении достижения клинической ремиссии у больных РА при их адекватном и своевременном назначении. Данные исследований демонстрируют, например, что комбинация МТ с АДА способствует поддержанию ремиссии в течение 10 лет у пациентов с ранним и длительно текущим РА. Можно ли рассчитывать на сохранение ремиссии после отмены ГИБП? Результаты ряда исследований применения ГИБП при раннем РА (BeSt6, IDEA7, OPTIMA8, HIT HARD9, РRIZE10, EMPIRE11) показали, что отмена ГИБП без утраты ремиссии возможна у значительной части таких больных. В то же время на развернутой стадии РА (исследования ADMIRE12, DOSERA13, ORION14) через 6 мес наблюдения большинство пациентов утрачивали ремиссию. Альтернативой отмены ГИБП является постепенное снижение его дозы. Было продемонстрировано, что снижение дозы ЭТЦ вдвое после достижения низкой активности заболевания на фоне комбинации ЭТЦ +МТ позволяло практически полностью сохранять эффект терапии. Возможность снижения кумулятивной дозы ингибиторов ФНОα (ЭТЦ, АДА) путем увеличения времени между введением препаратов изучалась в исследовании STRASS у больных РА, достигших устойчивой ремиссии. Увеличение интервалов на терапии ЭТЦ проводилось по следующей схеме: 1 раз в 10 дней, затем 1 раз в 2 нед, 1 раз в 3 нед с последующей отменой; при лечении АДА – 1 раз в 3 нед, 1 раз в 4 нед, 1 раз в 6 нед с последующей отменой. В группах сравнения препараты назначались по стандартной cхеме: еженедельно или 1 раз в 2 нед соответственно. На протяжении 18 мес утрата ремиссии наблюдалась у 47% пациентов группы сравнения и у 77% пациентов группы сниженной дозы препарата.

Проанализировав результаты ряда исследований, Д.Е. Каратеев обратился к участникам дискуссии с просьбой обозначить свою позицию по поводу способов оптимизации лечения после достижения ремиссии. Голоса распределились следующим образом: 38,3% респондентов отдали предпочтение варианту «продолжение терапии в сниженной дозе», 34% – варианту «сначала снижение дозы, а потом отмена препарата»; 23,4% – варианту «продолжение терапии биологическими препаратами в прежней дозе на неопределенный срок»; 4,3% – варианту «одномоментная отмена препарата». По словам Д.Е. Каратеева, он сам выбрал бы снижение дозы с последующей отменой препарата. «У нас в клинике уже есть опыт применения подобной тактики у больных ревматоидным артритом. Тактика эта правильная, но такие пациенты нуждаются в более тщательном контроле», – уточнил выступающий.

М.М. Хобейш, в свою очередь, отметила, что дерматологи придерживаются европейского руководства по ведению больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом. Существуют определенные показания к уходу от применения ГИБП. Снизить дозу с постепенной отменой ГИБП можно, если у пациента с типичным кожным поражением, среднетяжелым или тяжелым псориазом наблюдается стойкая клиническая ремиссия более 3 мес. Если же это больной с коморбидностью, ассоциированной со среднетяжелым или тяжелым кожным процессом и ПсА, то, по мнению экспертов, не следует менять режим введения ГИБП, тем более их отменять.

Профессор N. Damjanov также констатировал, что, по его опыту, у большинства пациентов, получавших дозу ингибитора ФНОα, сниженную на 50%, рентгенологически подтверждено прогрессирование заболевания. Тем не менее, как справедливо заметил Д.Е. Каратеев, более 70% врачей, участвовавших в интерактивном голосовании, высказались за то, чтобы продолжать терапию ГИБП в сниженной дозе или снизить дозу препарата с последующей его отменой. Далее Д.Е. Каратеев попросил аудиторию ответить, какова оптимальная продолжительность ремиссии, после которой возможны снижение дозы или отмена биологической терапии. Или лучше не отменять и не снижать дозу препарата?

Мнения участников разделились: 23,6% решили, что оптимальная продолжительность ремиссии, после которой возможны снижение дозы ГИБП и отмена терапии, должна составлять 6 мес, 32,7% – 1 год, 18% – 2 года, 25,5% проголосовали за то, что лучше не отменять биологическую терапию.

По мнению ведущего научного сотрудника лаборатории прогнозирования течения и исходов РЗ НИИР им. В.А. Насоновой к.м.н. Е.Л. Лучихиной, начать постепенно снижать дозу ГИБП лучше после стойкой ремиссии, длившейся как минимум 6 мес. До полной отмены терапии должно пройти 2–3 года. Таких пациентов пока мало, но обострение заболевания у них не наблюдается. Свою точку зрения по данному вопросу высказал и проф. N. Damjanov. Он отметил, что в большинство исследований были включены пациенты с заболеванием на ранней стадии, которым терапия назначалась своевременно. В реальной практике лечение обычно назначается пациентам с запущенным заболеванием. После достижения длительной ремиссии (не менее 6 мес) сначала необходимо снизить дозу глюкокортикоидов с последующей их отменой, затем приступать к уменьшению дозы ГИБП, сохраняя дозу МТ или другого базисного противоревматического препарата. Однако в рутинной клинической практике часто все происходит наоборот – пациенты прекращают прием МТ и просят оставить терапию ГИБП. Последний вопрос Д.Е. Каратеева был адресован непосредственно врачам-ревматологам. Он касался определения показателя ремиссии у больных РА, который следует рассматривать как основание для отмены ГИБП. Было предложено выбрать 1 из 5 вариантов ответа: клиническая ремиссия по DAS28; клиническая ремиссия по CDAI или SDAI; отсутствие активного синовита по результатам УЗИ плюс клиническая ремиссия; клиническая ремиссия плюс отсутствие рентгенологического прогрессирования; клиническая ремиссия плюс отсутствие активного синовита по результатам УЗИ плюс отсутствие рентгенологического прогрессирования.

Ответ подавляющего большинства врачейревматологов (80,5%), выбравших последний вариант ответа, совпал с позицией N. Damjanov.

Подводя итоги дискуссии, Д.Е. Каратеев подчеркнул, что лечение до достижения цели, предполагающее оценку активности заболевания, подбора терапии и коррекцию доз биологических препаратов при достижении стойкой ремиссии, способствует предотвращению обострений. Мнение подавляющего большинства участников панельной дискуссии совпало с мнением ведущего зарубежного эксперта N. Damjanov о причинах неэффективности терапии РЗ, о выборе ГИБП и оптимальном ведении больного после достижения ремиссии.