Как и предыдущие, XVII конгресс под эгидой Европейской антиревматической лиги (EULAR) прошел с большим успехом, в его работе приняли участие около 14 тыс. делегатов: врачей, ученых, работников здравоохранения, пациентов более чем из 100 стран мира. Были рассмотрены 4 тыс. тезисов, 56% из которых отобраны для докладов и 27% – для публикаций, а 314 представлены в виде устных презентаций. Научная программа включала 200 сессий с участием более 350 лекторов, а также большое количество постерных докладов.
На церемонии открытия с приветственным словом к участникам конгресса обратился президент EULAR проф. G.R. Burmester, отметивший нарастающий интерес к работе лиги, связанный с существенным улучшением возможностей для диагностики и лечения ревматических заболеваний (РЗ), а также с увеличением количества информации о стоимости лечения данной группы болезней.
На вечернем пленарном заседании во время открытия конгресса были вручены 6 премий за лучшие тезисы в области клинических исследований. Обладателями премий стали: Gü lsah Akdemir – студентка ревматологического отделения Медицинского центра Университета Лейдена (Нидерланды), представившая новые пятилетние данные исследования IMPROVED; ревматолог из Университетского центра г. Бохум (Германия) Xenofon Baraliakos, проводивший исследования биопсийного материала в сопоставлением с МРТ-изменениями у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС); Lindsay Megan Belvedere – ассистентка в Научном центре артритов в Ричмонде (Британская Колумбия, Канада), показавшая улучшение выживаемости пациентов с гигантоклеточным артериитом в 1997–2004 и 2005–2012 гг., связанное с новой стратегией лечения и контроля за больными; Raquel Campanilho-Marques, сотрудница Института здоровья детей (Лондон, Великобритания) и отделения ревматологии Академического медицинского центра в Лиссабоне (Португалия), оценившая эффективность и безопасность терапии ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНОα) в большой независимой когорте детей с ювенильным дерматомиозитом; Uta Kiltz, ревматолог Ревматологического центра земли Рур и Университетского центра г. Бохум (Германия), участвовавшая в валидации индекса здоровья в рамках индекса ASAS.
За научные достижения в области ревматологии также были вручены 6 премий. Их получили: Sungsin Jo из Университетского госпиталя в Клинике ревматологических болезней Сеула (Южная Корея), показавший взаимосвязь между ингибицией интерлейкина (ИЛ23) и активностью остеобластов у больных АС; Michal Rudnik из ревматологического отделения Университетского госпиталя в Цюрихе (Швейцария), изучивший различные профили экспрессии микроРНК у пациентов с системной склеродермией; Amity Roberts, сотрудница лаборатории проф. Paul W. Wordsworth в отделении ортопедии, ревматологии и мышечно-костных болезней в Университете Оксфорда (Англия); Grant Schulert и соавторы, описавшие способность микроРНК регулировать вызванную ИЛ10 экспрессию протеина CD163 макрофагов при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА); Martijn van der Bosch из отделения экспериментальной ревматологии медицинского центра Университета Неймегена (Нидерланды) с коллегами, продемонстрировавшие взаимосвязь между экспрессией гена WISP1 в синовиальной жидкости у больных остеоартрозом (ОА) и прогрессированием заболевания.
Были награждены специальными премиями три номинанта за лучшие абстракты в области профессиональной деятельности.
Программа конгресса была чрезвычайно многообразна; она включала обсуждение новых данных, касающихся диагностики и лечения наиболее распространенных РЗ, проблем их этиологии и патогенеза, персонифицированной терапии и многое другое. Более подробно хотелось бы остановиться на некоторых материалах, которые отражают современные тенденции в лечении ревматоидного артрита (РА).
Стратегия лечения ревматоидного артрита
Большое внимание уделяется проблемам раннего РА. Современные принципы лечения данного заболевания основаны на ранней агрессивной терапии в дебюте болезни (концепция «окна возможностей»), что позволяет в ряде случаев добиться стойкой ремиссии, в том числе безлекарственной. На конгрессе были представлены новые 5-летние данные исследования IMPROVED. В протокол было включено 610 пациентов с ранним РА и недифференцированным артритом (НДА). Всем больным были назначены метотрексат (МТ) и высокие дозы глюкокортикоидов (ГК). При достижении ремиссии через 4 мес (группа ранней ремиссии) ГК отменяли, а при сохранении ремиссии до 8 мес наблюдения прекращалась и терапия МТ. Пациенты, не достигшие ремиссии заболевания, были рандомизированы в одну из схем терапии: МТ+сульфасалазин+плаквенил+ГК (группа 1) или МТ+адалимумаб (группа 2); 50 пациентов не были рандомизированы и лечились вне протокола (группа 3). Коррекция терапии при необходимости проводилась ежемесячно. Через 5 лет наблюдения снижение активности заболевания и улучшение функционального состояния регистрировались во всех группах терапии; в целом ремиссия заболевания была достигнута у 48% больных: 57% в группе ранней ремиссии, по 37% в группах 1 и 2 и 30% в группе 3. Безлекарственная ремиссия была достигнута у 22% пациентов: 27% в группе ранней ремиссии, 11 и 15% в группах 1 и 2 соответственно и у 16% в группе 3. Достоверных различий в частоте ремиссии между пациентами с РА и НДА, а также между серонегативными и серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) больными выявлено не было. Безлекарственная ремиссия чаще регистрировалась у пациентов с НДА (33 и 19% соответственно; р<0,05). Предикторами достижения ремиссии через 5 лет являлись возраст, длительность заболевания, число болезненных суставов, а также раннее достижение ремиссии заболевания. Предикторами безлекарственной ремиссии – длительность заболевания и раннее достижение ремиссии. АЦЦП-позитивность ассоциировалась с меньшей частотой развития безлекарственной ремиссии. Таким образом, предикторами развития ремиссии РА через 5 лет можно считать меньшую продолжительность заболевания и раннее достижение ремиссии болезни. Полученные в этом исследовании данные еще раз подтверждают обоснованность ранней, агрессивной терапии РА с целью быстрого достижения ремиссии/низкой активности заболевания, что является прогностическим фактором более благоприятного течения болезни. Большой интерес вызвала работа английских ученых, представивших результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, включавшего 82 пациента с артралгиями, которые никогда не имели клинических проявлений артрита, не использовали базисные противовоспалительные препараты (БПВП), однако были серопозитивны по РФ и АЦЦП, имели субклинический синовит мелких суставов кистей по данным УЗИ или МРТ и уровень С-реактивного белка (СРБ) >3мг/л. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: группу однократного введения ритуксимаба (РТМ) в дозе 1000 мг и группу плацебо с премедикацией 100 мг метилпреднизолона. Медиана длительности наблюдения составила 27 мес, в течение которых у 30 пациентов развился РА: у 40% в группе плацебо и у 34% в группе РТМ в среднем через 11,5 и 16,5 мес соответственно. Авторы обнаружили снижение риска развития РА на 53% в группе РТМ в течение 18 мес. Путем проведения статистического анализы они выявили достоверное положительное влияние РТМ на торможение развития РА у предрасположенных к нему лиц.
Проблемы оптимизации терапии БПВП
Ряд работ был посвящен некоторым аспектам терапии стандартными БПВП. «Золотым стандартом» терапии РА по-прежнему считается МТ. Согласно рекомендациям EULAR и Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России», МТ является препаратом первой линии в терапии РА при отсутствии противопоказаний, а также «якорным» препаратом при назначении комбинированных схем терапии. МТ применяется в ревматологии уже несколько десятилетий, однако вопрос оптимизации терапии данным лекарственным препаратом по-прежнему обсуждается. На конгрессе ему было уделено большое внимание. S. Gottheil и соавт. в канадской когорте больных ранним РА (CATCH) сравнили эффективность применения подкожной и пероральной форм МТ и комбинированной терапии с использованием МТ, а именно – длительность терапии МТ до назначения генно-инженерного биологического препарата (ГИБП). В исследование было включено 1214 пациентов с умеренной и высокой активностью заболевания и его длительностью более 12 мес. Были исключены все пациенты, получавшие ГИБП. Перорально и подкожно МТ принимали по 19% пациентов, комбинированная терапия проводилась у 62% больных. По данным регрессионного анализа, у пациентов, получавших МТ перорально, была в 2 раза выше вероятность присоединения ГИБП по сравнению с пациентами с подкожным способом введения. Комбинированная терапия БПВП не была связана с более отсроченным назначением ГИБП. Таким образом, авторы убедительно продемонстрировали, что раннее назначение подкожного МТ потенциально может отсрочить назначение ГИБП. Исследование STRATEGE посвящено оценке различных вариантов модификации терапии у пациентов с неадекватным ответом на МТ в реальной клинической практике. В период 2014–2015 гг. в исследование было включено 850 пациентов из разных городов Франции: средний возраст больных составил 57,9 года, длительность заболевания – 5,4 года, DAS28 – 3,98, причем 78,8% пациентов имели умеренную активность заболевания, а 17,1% – высокую; все пациенты получали монотерапию МТ. 67,8% больных получали МТ перорально в средней дозе 14,2 мг/нед, средняя доза препарата при парентеральном введении составляла 16,4 мг; сопутствующая терапия ГК применялась у 44,8% больных. После исходного визита терапия осталась без изменения у 26,2% пациентов, прекращена – у 2,9% и модифицирована – у 70,9%. Изменения терапии заключались в увеличении дозы МТ (47,1%), снижении дозы (6,1%) или изменении способа введения (20,3%), терапия ГИБП была инициирована у 14,2% больных, причем для 95,8% пациентов – в комбинации с
МТ. Другие БПВП применялись у 1,1% пациентов в виде монотерапии или в сочетании с МТ (3,8%). Причинами изменения терапии являлись высокая активность заболевания, ухудшение клинических показателей, отсутствие ремиссии болезни, рентгенологическое прогрессирование, стероидная зависимость и непереносимость МТ. Результаты этого исследования в реальной клинической практике продемонстрировали важное место оптимизации терапии МТ до присоединения ГИБП. Интересные данные о выживаемости терапии МТ были представлены K. Michaud и соавт. Авторы проанализировали данные национального банка РЗ, включавшего пациентов, инициировавших терапию МТ за период 1998–2015 гг. В исследование был включен 22 621 пациент, МТ когда-либо принимали 73,5% пациентов, 59,4% принимают его в настоящее время; 21% пациентов использовали парентеральный способ введения. Монотерапия проводилась у 42,8% пациентов, комбинированное лечение с использованием других БПВП/ГИБП использовалось у 53/47% больных. В целом средняя длительность терапии МТ составила 2,5 (1–6) года, медиана выживаемости для парентерального МТ – 1,5 (0,5–3,5) года, для перорального – 2 (1–5,5) года; у 16,2% больных способ введения изменялся. Длительность монотерапии составила 6 лет, комбинированной терапии – 3 (1–9) года; 50% пациентов увеличивали дозу МТ на протяжении периода наблюдения и 3,3% – снижали. Таким образом, терапия МТ проводится в течение длительного времени в виде монотерапии или в комбинации с другими БПВП или ГИБП. Модификация терапии с течением времени заключается как в увеличении дозы, так и в изменении способа введения препарата.
Большое значение для мониторирования терапии МТ имеет определение эффективной концентрации препарата в плазме крови, однако низкие концентрации препарата, применяемые в терапии РА и ряда других РЗ, достаточно быстро удаляются из кровотока и практически не определяются современными методами. Напротив, МТ довольно быстро транспортируется внутрь клеток и сохраняется там продолжительное время после выведения из кровотока. R. de Jonge и соавт. представили метод определения концентрации МТ-полиглутамата в эритроцитах. Авторы проанализировали его уровень у пациентов с РА и ЮРА, включенных в три проспективных когортных исследования. Авторы продемонстрировали взаимосвязь между уровнем МТ-полиглутамата и клинической эффективностью терапии, которая позволяет сделать вывод о возможности использования определения концентрации МТ-полиглутамата для лекарственного мониторинга эффективности терапии МТ. Также авторы продемонстрировали, что более высокие концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах ассоциировались с более высокой концентрацией МТ-полиглутамата, следовательно – и лучшей эффективностью терапии.
По-прежнему актуальным остается вопрос поиска предикторов эффективного ответа на терапию МТ, что может позволить модифицировать ее в кратчайшие сроки и добиваться лучших результатов лечения. J.C. Sergeant и соавт. проанализировали возможные предикторы эффективности МТ, оценив данные когорты RAMS (Rheumatoid Arthritis Medication Study) – многоцентрового наблюдательного исследования в Великобритании, включающего пациентов с РА, которым впервые назначается МТ. В качестве кандидатных переменных для логистического регрессионного анализа были выбраны следующие: индекс массы тела (ИМТ), курение, употребление алкоголя, длительность заболевания, DAS28, HAQ, уровень СРБ, креатинина, оценки тревоги и депрессии. Данные для анализа были доступны на 781 пациента, 70% были женщины, средний возраст больных составил 59 (48–68) лет, длительность заболевания – 9 (4–28) мес. По данным статистического анализа, эффективность терапии МТ через 6 мес зависела от ИМТ, курения, исходной активности заболевания и выраженности тревоги.
X.M. Teitsma и соавт. оценили дополнительную прогностическую ценность белковых биомаркеров по сравнению с использованием только клинических переменных для прогнозирования эффективности терапии МТ (данные исследования U-ACT-EARLY). В протокол было включено 108 пациентов с ранним РА, не получавших предшествующую терапию БПВП. Всем пациентам был назначен МТ с быстрой эскалацией дозы до 30 мг/нед или максимальной переносимой. При отсутствии ремиссии через 20 нед терапии к лечению добавляли плаквенил, затем, через 12 нед наблюдения, при отсутствии ремиссии пациентам назначался тоцилизумаб (ТЦЗ). Параллельно с клиническими данными анализировался исходный уровень 85 воспалительных белков в сыворотках крови с использованием технологии xMap. Параметры, влияющие на эффективность терапии, были выбраны с помощью однофакторного предварительного анализа с последующей разработкой прогностической модели. Через год терапии 56 пациентов были переведены на другие схемы лечения: 4 – в результате неблагоприятных событий, 10 исключены в связи с неэффективностью и 42 были переведены на терапию ТЦЗ. По данным множественного регрессионного анализа было установлено, что эффективность терапии МТ зависит от исходной активности заболевания, курения и употребления алкоголя, при включении в модель биомаркеров точность модели повышается.
Биомаркеры ревматоидного артрита
Большое внимание на конгрессе было уделено клеточным и молекулярным биомаркерам РА. Ряд работ был посвящен роли Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы в патогенезе РА. C.M. Bradford и соавт. оценили уровни Т- и В-лимфоцитов у пациентов с РА, активным синовитом по данным УЗИ и различным уровнем острофазовых показателей в сыворотке крови. В анализ было включено 44 пациента с РА: 29 с нормальной и 15 с повышенной концентрацией СРБ. Достоверные различия между группами по активности заболевания, уровню аутоантител отсутствовали; уровни провоспалительных цитокинов, включая ИЛ1β, ИЛ6, были повышены в обоих группах. Среди пациентов с повышенным уровнем СРБ регистрировался более высокий уровень CD4+ Т-лимфоцитов, популяции клеток Th17 и Т-клеток памяти по сравнению со здоровыми донорами, а также более высокий уровень Т-хелперов по сравнению с больными с нормальным уровнем СРБ. Напротив, в группе больных с нормальным уровнем острофазовых показателей регистрировался более высокий уровень Т-регуляторных клеток и сывороточный уровень ИЛ10. Из представленных данных можно сделать вывод о различных иммунологических нарушениях у пациентов с повышенным и пониженным уровнем острофазовых показателей, что может иметь важное значение для выбора стратегии терапии. Интересные данные представили S. Dulic и соавт., оценившие динамику субпопуляций Т-лимфоцитов на фоне терапии ГИБП (ингибиторами ФНОα и антагонистами рецепторов ИЛ6). Авторы продемонстрировали снижение уровня Th1-лимфоцитов и повышение содержания клеток Th2 у ответивших на терапию антагонистами рецепторов ИЛ6 по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНОα. Также была продемонстрирована нормализация уровня регуляторных Т-клеток (Трег) в группе пациентов, ответивших на терапию. Представленные данные демонстрируют различное влияние ГИБП на уровни Т-лимфоцитов у пациентов с РА, что может быть полезно для индивидуализации терапии. Большой интерес в последнее время уделяется клеткам Трег и их роли в патогенезе РА. Трег играют ключевую роль в иммунной системе благодаря подавлению гипериммунного ответа в отношении аутоантигенов, а также кишечных условно-патогенных микроорганизмов. На конгрессе были представлены данные об особенностях фенотипа Трег у пациентов с ранним РА. В этой работе был выявлен более низкий относительный уровень FoxP3+CD25+ клеток Трег, а также низкое процентное и абсолютное количество FoxP3+ICOS+, FoxP3+CD154+, FoxP3+CD274+ клеток Трег у пациентов с ранним РА по сравнению со здоровыми донорами, что свидетельствует о снижении функциональной активности Трег у данной группы пациентов. Также было установлено, что снижение уровня клеток Трег (CD25+CD127-, FoxP3+CD127-) ассоциируется с более высокой активностью заболевания и наличием системных проявлений болезни. Полученные данные подтверждают важную роль нарушения активности Трег в развитии РА, что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований роли этих клеток в патогенезе РА.
Ряд сообщений был посвящен новым лабораторным биомаркерам РА. С внедрением в клиническую практику новых подходов к терапии РА стало понятно, что в настоящее время имеется недостаточное количество маркеров, позволяющих выявить группу пациентов, имеющих неблагоприятные исходы заболевания и нуждающихся в более агрессивном лечении. В связи с этим продолжается поиск новых кандидатных биомаркеров, позволяющих индивидуализировать терапию РА уже на ранней стадии болезни. Большой интерес в последнее время вызывают внутриклеточные белки семейства 14-3-3, в частности η-изоформы, в качестве потенциальных кандидатных биомаркеров РА, а также возможных инструментов для прогнозирования суставной деструкции при раннем РА. Эта группа белков путем ряда взаимодействий регулирует синтез, метаболизм и передачу сигнала, имеет способность повышать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα и ИЛ1β. B. Dasgupta и соавт. представили данные о значении 14-3-3η белка в диагностике РА, а также оценке активности и прогноза заболевания. Авторы проанализировали уровень 14-3-3η белка в группе из 147 пациентов с различными РЗ и другими заболеваниями. Наиболее высокие уровни данного биомаркера регистрировались у пациентов с РА, причем можно считать повышенным уровень более 0,19 нг/мл. Исходя из представленных данных, авторы пришли к выводу, что 14-3-3η белок можно считать специфическим маркером РА, и роль его в мониторинге активности заболевания и оценке прогноза требует дальнейшего изучения.
Также обсуждался ряд других кандидатных биомаркеров РА. M. Okcu и соавт. продемонстрировали взаимосвязь уровня сывороточного человеческого пептида нейтрофилов 1-3 с клиническими и лабораторными показателями активности РА, а также выявили более высокий уровень данного показателя среди пациентов с высокой активностью заболевания. В.И. Шишкин и соавт. обнаружили взаимосвязь эозинофильного катионного белка с активностью заболевания и уровнем провоспалительных медиаторов, а также указали на целесообразность определения его в динамике для мониторирования активности заболевания и прогнозирования его исходов. Однако необходимо отметить, что представленные данные получены на небольших группах пациентов с РА и требуют дальнейшего уточнения.
В целом на конгрессе было представлено достаточно много новых данных, которые позволят оптимизировать терапию, более эффективно оценивать активность болезни, а также прогнозировать исходы такого распространенного РЗ, как РА.
Академик РАН Е.Л. Насонов,
д.м.н. Л.Н. Денисов, к.м.н. А.С. Авдеева,
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой
