Среди исследователей гастропатии, обусловленной нестероидными противовоспалительными препатами (НПВП), следует выделить американских ученых J. Fries и соавт., которые, вероятно, первыми четко обосновали значение факторов риска этой патологии – язвенного анамнеза, пожилого возраста, сопутствующего приема глюкокортикоидов (ГК) и др. Кстати, именно расчеты J. Fries и его последователей позволили оценить масштаб этой проблемы. Так, предполагаемое число больных в США, ежегодно погибавших от осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (16 500 – цифра, которая цитируется практически всеми авторами, писавшими о данной проблеме), было определено именно в этой работе.

В середине 90-х годов подтверждена гипотеза о разной ульцерогенности НПВП. В 1996 г. в BMJ была опубликована статья D. Henry: метаанализ крупнейших исследований переносимости НПВП. Авторы построили градацию НПВП в зависимости от риска ЖКТ-осложнений, причем минимальный риск был признан за ибупрофеном, а максимальный – за азапропазоном, толметином и кетопрофеном. Российские ученые также уделяли значительное внимание проблеме НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ. В 1971 г. в «Клинической медицине» была опубликована передовая статья В.Х. Василенко и соавт. «Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка» – развернутый обзор отечественных и зарубежных исследований медикаментозной гастропатии. Помимо салицилатов и аспирина, авторы приводят сведения об осложнениях, связанных с новыми по тем временам НПВП – ибупрофеном и индометацином. Несомненно, большой интерес тогда вызывали так называемые стероидные язвы: по этому вопросу имелся обширный материал. Причем уже тогда была отмечена противоречивость данных об их ульцерогенности.

В 1973 г. в Москве прошел симпозиум, посвященный новому представителю группы НПВП ибупрофену. В выступлениях российских ученых (В.А. Насоновой, Л.Н. Денисова и др.), проводивших клинические испытания данного препарата, был представлен подробный анализ его влияния на ЖКТ.

В 1975 г. были опубликованы результаты совместной работы российских ревматологов и гастроэнтерологов, оценивавших влияние НПВП и ГК на слизистую оболочку желудка (Г.В. Цодиков, Л.Н. Денисов, Т.Ф. Акимова и др.). Это исследование включало анализ эндоскопической и гистологической картины слизистой оболочки желудка у 94 больных с различными ревматическими заболеваниями: суммарно было исследовано 550 биопсий. Авторы отмечали, что «аспириновые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) представляют собой нечто иное, чем обычные язвы при язвенной болезни».

В 1973 г. О.Н. Минушкин защитил кандидатскую диссертацию, посвященную лекарственным гастропатиям у больных с «коллагеновыми заболеваниями». В 70-х годах Г.В. Цодиков продолжил фундаментальное исследование ЖКТ-осложнений, связанных с аспирином. Помимо эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и гистологического изучения состояния слизистой оболочки, данная работа включала анализ повреждения эпителиоцитов на ультраструктурном уровне. Следующим этапом изучения лекарственных гастропатий стала работа А.В. Калинина, основанная на большом клиническом материале. Труды Г.В. Цодикова и А.В. Калинина позволили сформулировать интересную концепцию патогенеза НПВП-гастропатии – «спровоцированные язвы», согласно которой НПВП сами по себе не вызывают развития язв, а лишь провоцируют рецидив язвенной болезни, по ряду причин не диагностированной ранее.

Огромную роль в создании современной концепции применения НПВП – как ведущего компонента столь необходимой в ревматологической практике симптоматической терапии, сыграла В.А. Насонова. Под ее руководством и при ее личном участии проводилась активная работа по оценке эффективности и безопасности этого класса лекарств.

Блестящей иллюстрацией успехов советских ученых в этом направлении стал Конгресс EULAR, состоявшийся в 1985 г. в Москве. Крупный международный конгресс, проходивший в СССР в годы разгара «холодной войны», стал небывалым событием. Кроме того, В.А. Насонова, известный советский ученый, была избрана президентом EULAR (1979–1981 гг.) – организации, основными участниками которой были представители капиталистических стран. Этот факт четко показывает, что научный мир признает заслуги великих людей вне зависимости от политической конъюнктуры.

Клинические достижения и проблемы, связанные с использованием НПВП в ревматологической практике, широко обсуждались на Московском конгрессе EULAR. Теоретическим и практическим аспектам их применения было посвящено несколько симпозиумов. Многие сообщения советских ученых представляют больший интерес и сегодня – например, работа Е.С. Цветковой, А.П. Бурдейного и Я.А. Сигидина «Использование высоких доз вольтарена при ревматических заболеваниях».

В 1985 г. под редакцией В.А. Насоновой был опубликован 4-й выпуск издания «Современные проблемы ревматологии», в котором была представлена концепция применения НПВП, не потерявшая своего значения и сегодня: «При лечении ревматических заболеваний нестероидные противоревматические, или быстродействующие, препараты являются препаратами первого ряда. Они обеспечивают относительно быстрое снижение воспалительной активности и создают предпосылку для действия так называемых базисных, или медленно действующих, препаратов». При этом указывается, что: «…большинство РЗ требует беспрерывного, длительного, практически постоянного лечения, что нередко не учитывается клиницистами. Опыт показывает, что успех терапии больных этого профиля достигается лишь при умелом использовании как новых, так и старых НПВП, с учетом применения эффективных дозировок, строго индивидуального подхода к назначению этих лекарственных средств, обязательно принимая во внимание их эффективность и переносимость каждым конкретным больным».

Поворотным моментом в изучении НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ стало открытие J. Vane в 1971 г. механизма действия этих препаратов. Теперь, когда был определено основное звено патогенеза НПВП-гастропатии – блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и снижения локального синтеза простагландинов (ПГ) в ЖКТ, появилась возможность разработки методик ее специфической профилактики.

В начале 80-х годов XX века фирма Searl создала мизопростол (сайтотек), синтетический аналог ПГE2 – специфический антагонист негативного влияния НПВП на ЖКТ. Выполненные в 1985–1986 гг. клинические испытания показали его потенциал для лечения и профилактики НПВП-гастропатии. Для подтверждения эффективности мизопростола было проведено 6-месячное исследование MUCOSA, включавшее более 8000 пациентов. Новый препарат оказался весьма действенным – в сравнении с плацебо он значительно снижал риск развития язв, кровотечений и перфораций.

К сожалению, мизопростол часто вызывает диспепсию и диарею. Высокая стоимость, побочные эффекты и неудобная схема применения ограничили его использование в реальной практике. А после появления селективных ЦОГ2-ингибиторов и начала широкого использования ингибиторов протонной помпы (ИПП) звезда мизопростола быстро закатилась.

Параллельно с мизопростолом для лечения и профилактики НПВП-гастропатии стали использовать новые противоязвенные средства. После открытия J. Black в 1972 г. Н2-гистаминовых рецепторов в клиническую практику вошли Н2-блокаторы – мощные антисекреторные препараты, позволявшие достигать рубцевания язвы у большинства больных. Вполне естественно было использовать Н2-блокаторы и при НПВП-гастропатии – сначала циметидин, а затем более эффективный и обладавший лучшей переносимостью ранитидин.

В первых открытых исследованиях эффективность Н2-блокатров достигала 80–90%. Однако работы, проведенные в соответствии с правилами доказательной медицины, позволили осветить истинное положение дел. Классические многоцентровые контролируемые двойные слепые исследования (РКИ) M. Lancaster-Smith (1991) и G. Tildesley (1993) показали, что ранитидин эффективно снижает частоту НПВП-индуцированных язв ДПК, но не желудка.

Более удачным «гастропротектором» оказался фамотидин. Масштабное РКИ, проведенное в Европе, показало, что этот препарат может быть эффективным для профилактики НПВП-гастропатии. Однако профилактический эффект фамотидина был значимым лишь при использовании его в дозе 80 мг/сут, в то время как обычная доза 40 мг/сут по действию не превосходила плацебо.

Ситуация изменилась, когда было открыто ключевое звено синтеза соляной кислоты желудочного сока (К+Н+ АТФ-аза, так называемая протонная помпа). Вскоре в аптечной сети Европы появился значительно более мощный, чем Н2-блокаторы, антисекреторный препарат – первый ИПП омепразол, созданный фармакологами шведской фирмы «Астра». ИПП быстро заняли ведущее место в терапии кислотозависимых заболеваний и стали необходимым компонентом режимов антихеликобактерной терапии, являющихся основой современной терапии H. Pylori-ассоциированной язвенной болезни.

ИПП весьма эффективны для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв, локализованных как в желудке, так и в ДПК. По лечебному потенциалу они значительно превосходят Н2-блокаторы, что было доказано клиническими исследованиями, такими как ASTRONAUT (омепразол vs ранитидин). Более того, ИПП по многим параметрам оказались лучше мизопростола – они столь же эффективны для лечения и профилактики НПВП-гастропатии, однако лучше купируют диспепсию и реже вызывают побочные эффекты.

Последним из «гастропротекторов», призванных решить проблему НПВП-гастропатии, стал эзомепразол (S-стереоизомер омепразола). Он зарекомендовал себя как весьма мощное средство для лечения язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Серия масштабных РКИ также показала высокую эффективность эзомепразола для лечения и профилактики язв, кровотечения и диспепсии, возникающих на фоне приема НПВП.

Однако даже столь мощные препараты не могут решить всех проблем. Ведь назначение ИПП, как показывает реальная жизнь, не дает полной гарантии устранения риска ЖКТ-осложнений на фоне приема НПВП. Кроме того, ИПП, которые обычно прекрасно переносятся, при длительном использовании могут вызывать серьезные осложнения – повышение риска инфекций верхних дыхательных путей и кишечника, а также остеопоретических переломов костей.

НПВП могут негативно влиять на тонкую кишку, повышая проницаемость ее стенки и вызывая хроническое воспаление (НПВП-энтеропатия). Это приводит к субклинической кровопотере и развитию железодефицитной анемии. Под действием НПВП в тонкой кишке могут появляться эрозии и язвы, развиваться серьезные кровотечения, перфорации, а также своеобразные стриктуры («мембраны»). Эта патология долго оставалась малоизученной, ведь тонкая кишка до последних лет была настоящей «terra incognita». Лишь появление нового метода диагностики – капсульной эндоскопии, позволило осознать, что кишечные осложнения НПВП не менее значимы, чем НПВП-гастропатия. К сожалению, ИПП, столь эффективные в отношении патологии верхних отделов ЖКТ, абсолютно бесполезны для профилактики НПВП-энтеропатии.

Важнейшим этапом изучения НПВП стало открытие изомеров ЦОГ. Исследования, проводившиеся в конце 80-х – начале 90-х годов, позволили выявить различие между «структурным» ферментом (ЦОГ1) и его индуцируемой формой – ЦОГ2. Первый постоянно «работает» во многих тканях, выполняя функцию поддержания гомеостаза, – например, защитных свойств желудочной слизи или тонуса артериол почек. Вторая появляется в очагах повреждения; ее задача – синтез ПГ, играющих роль медиаторов воспаления и боли. Стал понятен механизм анальгетического и противовоспалительного действия НПВП: блокада ЦОГ2. Осложнения со стороны ЖКТ определяются неселективностью НПВП в отношении ЦОГ2, т. е. их способностью подавлять активность необходимой для защитного потенциала слизистой ЦОГ1.

Открытие изомеров ЦОГ2 позволило разработать новый класс НПВП – селективные ЦОГ2-ингибиторы (сНПВП), которые, по замыслу их создателей, должны были обладать достоинствами традиционных препаратов, но при этом не оказывали негативного действия на ЖКТ.

Следует отметить, что НПВП, преимущественно блокирующие ЦОГ2 (нимесулид и этодолак), появились еще в 80-х годах, т. е. до открытия этого изофермента, но причина их преимущества была тогда неизвестна. Первым «истинным» сНПВП был мелоксикам (Mobic®, Boehringer Ingelhaim), появление которого было воспринято с огромным энтузиазмом. Продвижение нового препарата сопровождалось мощной рекламной компанией, при этом доказательства преимуществ нового лекарства основывались на результатах чрезвычайно масштабных, невиданных ранее клинических испытаний – MELISSA и SELECT (сравнение мелоксикама с диклофенаком и пироксикамом), суммарно включавших более 16 000 пациентов. К сожалению, мелоксикам не оправдал надежд, которые на него возлагали. Конечно, это добротный, эффективный препарат, обладающий хорошей переносимостью. Но, как показал опыт, существенного снижения опасных осложнений, прежде всего, кровотечений, при его использовании не произошло. Более того, сегодня мы знаем, что его селективность в отношении ЦОГ2 не превышает аналогичный показатель диклофенака.

В конце ХХ века на сцену вышли истинные селективные ЦОГ2 ингибиторы, так называемые коксибы – рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, лумирококсиб и эторикоксиб. Появление каждого из них сопровождалось масштабными испытаниями, в сравнении с которыми даже MELISSA и SELECT представляются достаточно скромными. Доказательства достоинств «коксибов» базировались на таких работах, как 3-месячное РКИ SUCCESS-1 (сравнение целекоксиба с напроксеном и диклофенаком, более 13 000 больных) или 18-месячная программа MEDAL (сравнение эторикоксиба и диклофенака, более 34 000 участников).

Поначалу сНПВП представлялись гораздо более совершенными анальгетиками, ведь, помимо снижения частоты НПВП-гастропатии, «коксибы» (по крайней мере целекоксиб) уменьшают опасность лекарственного повреждения тонкой и толстой кишки. Это подтвердило исследование CONDOR, в ходе которого 4481 больной ревматоидным артритом (РА) или остеоартрозом, имеющий факторы риска НПВП-гастропатии, в течение 6 мес принимал целекоксиб 400 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут в комбинации с омепразолом. Целекоксиб показал явное преимущество. Число осложнений на всем протяжении ЖКТ при использовании комбинации диклофенака и омепразола было достоверно выше: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, железодефицитная анемия – у 77 и 15, а отмена лечения из-за ЖКТ-осложнений потребовалась 8 и 6% больных соответственно (р<0,001).

Мало кто мог предположить, что появление «коксибов» сыграет в судьбе НПВП роковую роль. Последующие события связаны с онкологическим исследованием APPRUVE, в котором создатели рофекоксиба пытались доказать (и доказали), что их препарат способен предупреждать рецидивы аденомы толстой кишки. Исследование должно было длиться 3 года, однако было прервано, когда организаторы отметили, что среди его 2585 участников наметилось отчетливое повышение частоты инфаркта миокарда. Этот показатель был в 2 раза больше у принимавших рофекоксиб, чем плацебо: 45 и 25 случаев соответственно. Это могло быть случайностью, но аналогичные проблемы уже отмечались за 5 лет до этого при проведении РКИ VIGOR. В том исследовании, продолжавшемся 6 мес, сравнивалась безопасность рофекоксиба и напроксена у 8076 больных РА. В отношении ЖКТ рофекоксиб оказался существенно безопаснее, но инфаркт миокарда у принимавших этот препарат был отмечен в 4 раза чаще: у 0,4 и 0,1% больных. Тогда этому неприятному факту не придали глобального значения, но после обнародования данных APPRUVE скрывать информацию о кардиотоксичности рофекоксиба было уже невозможно.

Разразилась катастрофа, названная позднее «кризисом коксибов». Дело в том, что рофекоксиб за короткое время приобрел большую популярность; в США его получали десятки миллионов людей, преимущественно пожилого возраста. То, что популярный анальгетик («безопасный аспирин», как его называли) мог повышать риск потенциально летального кардиоваскулярного осложнения, вызвало бурные эмоции в средствах массовой информации.

В итоге рофекоксиб был изъят из обращения, а «тень» от злосчастного лекарства упала на все «коксибы» и НПВП в целом. Тогда-то врачи вспомнили (а многие узнали впервые), что НПВП способны вызывать целый комплекс кардиоваскулярных осложнений – дестабилизацию артериальной гипертензии, прогрессирование сердечной недостаточности, и самое главное, сосудистый тромбоз. Последнее осложнение, как и НПВП-гастропатия, является «класс-специфическим» и также связано с вмешательством в систему ЦОГ1/ЦОГ2.

После кризиса медицинское сообщество без сожаления отказалось от многих «коксибов». Единственный парентеральный препарат этой группы – парекоксиб – покинул фармакологический рынок, когда выяснилось, что при его использовании у больных после кардиохирургических операций увеличивается риск инфаркта миокарда и инфекционных осложнений. Вальдекоксиб, как оказалось, способен вызывать тяжелые кожные реакции. Продажа лумирококсиба – препарата, прошедшего многоплановую проверку, включающую серию длительных хорошо организованных РКИ, была прекращена после того, как в Австралии у 8 принимавших его больных развились серьезные гепатотоксические реакции. В 2 случаях это привело к смерти, а еще в 2 потребовало трансплантации печени. После этого австралийские, а затем и европейские контролирующие органы предпочли запретить новый препарат.

Эти события остановили дальнейшее создание «коксибов». Попытки создать новые, улучшенные НПВП также пока не привели к революционным результатам. Так, не стал популярным препарат лекофелон (комбинированный ингибитор ЦОГ2 и липооксигеназы), не получил широкого распространения, несмотря на удачные клинические испытания, напроксен, содержащий донатор NO-группы (напроксинод).

Вероятно, ключ к решению проблемы НПВП-ассоциированных осложнений лежит не в создании лекарств, обладающих совершенно иными свойствами, чем их предшественники, а в рациональном использовании тех знаний и возможностей, которые уже есть. Индивидуальный подбор НПВП с учетом факторов риска, а также использование стандартных мер профилактики, могут и сегодня обеспечить высокий уровень безопасности. По этому пути пошли, например, фармакологи фирмы «Астра Зенека», создавшие комбинацию напроксена (препарата с наименьшим риском для сердечно-сосудистой системы), и эзомепразола, призванного снизить до минимума опасность ЖКТ-осложнений. Клинические исследования подтверждают достоинства нового лекарства.

Тем не менее, проблема рационального применения НПВП, во втором десятилетии ХХI века остается столь же актуальной, как и несколько десятилетий назад.

История НПВП

• XVI век до н.э. (3500 лет назад) – первое упоминание об использовании корыивы при лихорадке (папирус Эберса, Древний Египет).

• V–IV век до н.э. – описание применения коры ивы в трудах Гиппократа.

• XVII век – начало широкого использования в Европе первого «официального» жаропонижающего средства хинина при малярии и других лихорадочных состояниях.

• 1763 г. – первое «клиническое испытание» экстракта коры ивы у лихорадящих больных в качестве альтернативы хинина (Эдвард Стоун).

• 1825–1829 гг. – выделение салициловой кислоты.

• 1860 г. – разработка методики промышленного синтеза салициловой кислоты (Адольф Кольбе).

• 1883 г. – создание первого синтетического НПВП из группы производных пиразолона феназона (Людвиг Кнорр). 1884 г. – начало продаж нового препарата (антипирин).

• 1893 г. – создание аминофеназона (амидопирин, пирамидон).

• 1894 г. – первое крупное исследование лекарственных осложнений, возникающих при использовании НПВП (феназон, ацетанилид, фенацетин).

• 1896 г. – первое упоминание в российских источниках об осложнениях, возникающих при использовании салициловой кислоты.

• 1897 г. – создание аспирина (Феликс Гофман, Генрих Дрейзе, Артур Эйхенгрюн).

• 1922 г. – начало использования метамизола (анальгин). 1935 г. – описание агранулоцитоза при использовании этого препарата.

• 1938 г. – первое описание эндоскопической картины повреждения слизистой оболочки желудка при использовании аспирина (A. Douthwait и J. Lintoff, Lancet).

• 1948 г. – начало использования фенилбутазона (бутадион).

• 1950-е – 1960-е годы – множественные сообщения о миелотоксичности аминофеназона и фенилбутазона. Серии наблюдений тяжелых ЖКТ-осложнений при использовании фенилбутазона и аспирина.

• 1963–1965 гг. – появление индометацина и ибупрофена.

• Конец 1960-х – начало 1970-х годов – начало использования фиброэндоскопов.

• 1970-е–1980-е годы – отказ или существенное ограничение использования пиразолоновых производных во многих развитых странах мира.

• 1971 г. – Джон Вейн открывает циклооксигеназу (ЦОГ) и определяет основной механизм действия НПВП (блокада синтеза ПГ).

• 1974 г. – начало использования диклофенака (вольтарен).

• 1985 г. – появление синтетического аналога ПГЕ2 мизопростола (сайтотек) – средства для лечения и профилактики НПВП-гастропатии.

• Начало 1990-х годов – сравнительные исследования мизопростола, Н2-блокаторов и ИПП для лечения и профилактики НПВП-гастропатии.

• 1990–1991 гг. – открытие ЦОГ2.

• 1995 г. – появление мелоксикама как первого селективного ЦОГ2-ингибитора. Масштабные исследования MELISSA и SELECT.

• 1999–2001 гг. – появление истинных селективных ЦОГ2-ингибиторов («коксибы»). Масштабные исследования VIGOR, CLASS, SUCCESS, TARGET и др.

• 2001 г. – начало использования капсульной эндоскопии для изучения НПВП-энтеропатии.

• 2002 г. – появление последнего представителя «коксибов» эторикоксиба.

• 2004 г. – в ходе онкологического исследования APPRUVE выявлено повышение частоты инфаркта миокарда у больных, получавших рофекоксиб. Пересмотр вопроса о кардиоваскулярной безопасности рофекоксиба и прекращение его продажи. «Кризис коксибов».

• 2006 г. – публикация данных наиболее крупного и длительного за всю историю исследования эффективности и безопасности НПВП (программа MEDAL: эторикоксиб 90 и 60 мг vs диклофенак 150 мг; примерно 34 700 больных, средняя длительность – 1,5 года).

• Настоящее время – создание современной концепции применения НПВП с учетом ЖКТ- и кардиоваскулярных факторов риска.

Д.м.н. А.Е. Каратеев, академик РАН
Е.Л. Насонов, ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН