IX международный конгресс по аутоиммунитету в Ницце

С 26 по 30 марта в Ницце проходил IX международный конгресс по аутоиммунитету. Конгресс проводится раз в два года и освещает важные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения широкого круга аутоиммунных заболеваний. Конгресс прошел с большим успехом, в его работе приняли участие около 2100 делегатов, представлявших более 25 стран мира. Наиболее многочисленные делегации были из Германии и Франции. В составе российской делегации было 18 врачей. Программа конгресса включала более 60 заседаний, результаты своей работы представили около 600 докладчиков, ведущих специалистов в области иммунологии, ревматологии и смежных специальностей. 

Большое внимание было уделено роли Т- и В-лимфоцитов в развитии аутоиммунных заболеваний; взаимосвязи уровня BAFF и APRIL с активностью системной красной волчанки (СКВ) и ревматоидного артрита (РА). BAFF и APRIL относятся к цитокинам семейства фактора некроза опухоли (ФНО) α и являются важными факторами, контролирующими рост, дифференцировку, активацию и выживание аутореактивных В-клеток. BAFF и APRIL продуцируются стромальными клетками лимфоидных органов, миелоидными клетками (моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, дендритными клетками) и остеокластами. Повышенный уровень BAFF регистрируется при многих ревматических заболеваниях. Так, M. Gatto и соавт. проанализировали уровень BAFF у 237 пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями: болезнью Шёгрена (n=41), системной склеродермией (n=28), дерматополимиозитом (n=58), СКВ (n=110). Повышенный уровень данного маркера по сравнению с контролем был выявлен во всех группах (p<0,05). Тем не менее механизмы, приводящие к избыточной экспрессии BAFF при аутоиммунных заболеваниях, не до конца понятны. Данные литературы, касающиеся взаимосвязи уровня BAFF и APRIL с активностью и тяжестью заболевания, весьма противоречивы. В ряде работ не выявлено положительной корреляции между уровнем BAFF и активностью СКВ по SLEDAI-2K, не удалось установить зависимость между динамикой уровня BAFF и обострениями заболевания (W. Stohl и соавт.). Однако более поздние исследования убедительно продемонстрировали, что исходно более низкий уровень BAFF является предиктором более низкой активности СКВ или ассоциируется с более благоприятным течением (М. Perti), также у пациентов с нейролюпусом или тяжелым нефритом регистрировалась достоверно более высокая концентрация данного показателя (F. Vincent). Уровень APRIL оказывает большое влияние на тяжесть СКВ. На животных моделях было продемонстрировано, что низкий уровень APRIL в сыворотке крови ассоциировался с более низким уровнем антител к dsDNA, меньшим количеством IgM- и IgG-депозитов в почках, а также со снижением общей смертности. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение роли BAFF и APRIL в патогенезе аутоиммунных заболеваний для лучшего понимания механизмов их развития и разработки новых методов терапии.

Большой интерес вызвал доклад проф. Y. Shoenfeld, касающийся новых аспектов взаимодействия между факторами окружающей среды (вирусами, бактериями и гельминтами) и развитием аутоиммунных заболеваний. Гельминты могут длительное время сосуществовать с хозяином, видимо, из-за способности вырабатывать определенные вещества, модулирующие иммунный ответ. Эксперименты, проведенные с использованием животных моделей аутоиммунных заболеваний человека, показали, что конкретные гельминты вырабатывают вещества, создающие микросреду для сохранения самого паразита и подавляющие иммунный ответ хозяина на аутоантигены и аллергены. Это может объяснить обратную корреляцию между наличием гельминтоза и развитием аутоиммунных заболеваний, прослеживающуюся в мире. Так, G. Butcher и J. Clark высказали предположение о протективной роли малярии в развитии нефрита при СКВ. Самая высокая частота аутоиммунных заболеваний в мире регистрируется на острове Сардиния: 1 из 430 жителей имеет системный склероз и 1 из 270 – сахарный диабет 1-го типа. Примечательно, что аутоиммунные заболевания появились на этом острове только после эрадикации малярии в 50-х годах. Также в ряде работ показана отрицательная взаимосвязь паразитарных инфекций и активности системной склеродермии. Таким образом, ряд исследователей пришли к выводу, что применение конкретных белков, выделяемых паразитами, может являться безопасным и эффективным методом терапии и профилактики аутоиммунных заболеваний. W. Harnett и соавт. на животных моделях продемонстрировали эффективность белка ES-62 в отношении подавления коллаген-индуцированного артрита. Данное соединение ингибирует выработку интерлейкина (ИЛ) 17 Th17-клетками, не затрагивая активность NK-клеток, и тем самым подавляет аутовоспаление и не влияет на иммунный ответ, связанный с острыми инфекциями. Таким образом, это более безопасный метод лечения по сравнению с применением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), имеющих ряд побочных эффектов, что ограничивает их терапевтический потенциал. Сходные данные о протективной роли белка, выделяемого личинками Trichinella spiralis (ES L1), в отношении развития аутоиммунного энцефалита были представлены I. Radovic и соавт. Использование данного соединения приводило к стимуляции иммунного ответа по Th2-типу, что сопровождалось увеличением количества CD4+CD25-Foxp3+-регуляторных клеток в ЦНС и периферической нервной системе, что, по мнению автора, является одним из возможных механизмов действия ES L1. A. Malara и соавт. также регистрировали увеличение числа Foxp3+ Treg-клеток и ИЛ10- и ФНОα-продуцирующих T-клеток на модели аутоиммунного энцефалита животных после введения им растворимого экстракта белка, выделяемого Fasciola hepatica (SE). Кроме того, вакцинация мышей с аутоантигенами SE в качестве адьюванта до индукции энцефалита приводила к задержке появления симптомов заболевания. Методом проточной цитометрии удалось продемонстрировать, что данная вакцина снижает проникновение ИЛ17-продуцирующих Т-лимфоцитов в ЦНС. Эти данные свидетельствуют о большом потенциале использования вакцин, влияющих на Т-reg-клетки, для предотвращения аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-лимфоцитами.

5 IXmejdenarodnyj 2

Большое внимание было уделено ASIA-синдрому (аутоиммунный/воспалительный синдром, индуцированный адъювантами). Этот синдром впервые описан в 2011 г. Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin. ASIA-синдром включает в себя ряд иммунных нарушений, вызванных воздействием адъювантов (силикон, алюминий, инфекционные компоненты), у генетически предрасположенных лиц. Адъюванты – вещества, которые усиливают антиген-специфический иммунный ответ и предпочтительно не приводят к развитию собственного иммунного ответа; как правило, применяются для повышения иммунной реакции на вводимые вещества, например вакцины. Адъюванты способны усиливать врожденный и адаптивный иммунный ответ с помощью нескольких механизмов: путем связывания с Toll-подобными рецепторами и тем самым увеличивать активность дендритных клеток, лимфоцитов, макрофагов, а также через NODподобные рецепторы, что приводит к активации инфламмасом. Таким образом, адъюванты увеличивают местную реакцию на антиген, а также стимулируют синтез хемокинов и цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками. Ранее считалось, что адъюванты представляют незначительную угрозу, однако эксперименты на животных показали способность некоторых из них вызывать аутоиммунные заболевания. В этом отношении наиболее изучено влияние тетраметилпентадекана (TMPD), способного индуцировать волчаночноподобный синдром у лабораторных животных. Иммунизация с другим адъювантом (скваленом) индуцировала развитие артрита у крыс и сопровождалась выработкой аутоантител, связанных с СКВ. Диагноз ASIA-синдрома устанавливается на основании наличия больших и малых критериев. К большим критериям относят предшествующее внешнее воздействие (инфекция, вакцинация, силикон), а также появление типичных клинических проявлений: боль в мышцах, миозит, мышечная слабость, артралгия или артрит, хроническая усталость или нарушение сна, неврологические проявления, когнитивные нарушения или потеря памяти, повышение температуры, сухость во рту, улучшение состояния после удаления агента, типичная картина биопсии пораженного органа. В малые клинические проявления входят другие симптомы: синдром раздраженного кишечника, генетические факторы. В настоящее время в литературе представлены многочисленные данные о развитии ASIA-синдрома на фоне длительного контакта с силиконом, а также после вакцинации. Особая роль при этом отводится вакцинам против папилломавирусной инфекции, гепатита В, гриппа. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение механизмов развития данного синдрома для разработки эффективных методов профилактики и терапии.

Отдельная пленарная лекция была посвящена обсуждению различных аспектов синдрома гиперферритинемии. На заседании обсуждалась концепция, согласно которой было предложено объединить ряд заболеваний (синдром активации макрофагов, болезнь Стилла взрослых, катастрофический антифосфолипидный синдром и септический шок), сопровождающихся выраженной гиперферритинемией, в единый гиперферритинемический синдром, имеющий сходные клинические, лабораторные и патогенетические особенности.

Большое внимание было уделено вопросам применения биоэквивалентов в клинической практике. Биоаналоги являются биотерапевтическими продуктами, созданными для расширения доступности биологической терапии при ревматических и ряде других заболеваний. Они могут отличаться от эталонных продуктов по способу производства, а также по составу. Также необходимо учитывать, что небольшие различия молекулярной структуры могут влиять на фармакокинетику, фармакодинамику, иммуногенность и развитие нежелательных явлений на фоне лечения. Для оценки эффективности и безопасности биоаналогов необходимо проведение доклинических и клинических исследований, включающих сравнение с эталонными препаратами. К сожалению, в настоящее время в литературе представлены единичные работы, оценивающие эффективность и безопасность применения биоаналогов при аутоиммунных заболеваниях. Европейским медицинским агентством и FDA одобрен только один препарат – CT-P13 – биоаналог инфликсимаба для применения в реальной клинической практике. Таким образом, использование биопрепаратов может открыть широкие перспективы в лечении аутоиммунных заболеваний, сделать его более доступным, однако мы по-прежнему располагаем ограниченным количеством данных об эффективности и безопасности данного вида терапии.

Широко обсуждались вопросы поиска новых лабораторных биомаркеров РА. Были представлены данные о роли антител к карбамилированным белкам (anti-CarPантитела) для диагностики РА. Карбамилированные белки содержат гомоцитруллин, отличающийся от цитруллина наличием дополнительной метиленовой группы, присутствуют в организме в небольших количествах, однако их образование резко увеличивается при воспалении. Недавно продемонстрировано, что гомоцитруллин-содержащие белки присутствуют в суставах больных РА и могут вызвать образование антител. J. Shi и соавт. проанализировали частоту выявления данных аутоантител у больных РА, а также оценили их взаимосвязь с антителами к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Авторы установили, что IgG-anti-CarP-антитела выявляются у 45% больных РА, а IgA-anti-CarP - у 43%. Была выявлена низкая корреляция между anti-CarP-антителами и АЦЦП (r2=0,27, р<0,001 для anti-CarP IgG или r2=0,15, р<0,001 для IgA); у 16% АЦЦП-негативных больных были выявлены anti-CarP IgG и у 30% – anti-CarP IgA). Также наличие anti-CarP-антител ассоциировалось с более выраженным рентгенологическим прогрессированием деструктивных изменений в суставах. Таким образом, anti-CarP-антитела являются новым семейством аутоантител, влияющих на клинические проявления РА. Аnti-CarP-антитела могут являться маркером АЦЦПнегативного варианта РА, а также быть полезными для прогнозирования развития РА у больных с недифференцированным артритом.

Также обсуждалась роль антител к цитруллинированным гистонам и цитруллинированному вирусу Эбштейна – Барр, однако клиническое и диагностическое значение данных групп антител не до конца понятно и требует дальнейшего уточнения.

В целом конгресс прошел на очень высоком уровне и осветил ряд новых аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и терапии наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний. ■

А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, Л.Н. Денисов,
ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва


Вход на сайт