В исследовании испанских авторов (I. RuaFigueroa и соавт.) частота серьезных (требовавших госпитализации или парентерального введения антибиотиков) коморбидных инфекций (КИ) у больных системной красной волчанкой (СКВ) составила 19,3% с наиболее частой их локализацией в нижних отделах респираторного тракта (35,4%). Инфекции кровотока (бактериемия/сепсис) были наиболее частыми причинами летальных исходов (42%). На основании регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса значимые ассоциации развития КИ при СКВ выявлены для возраста (p<0,001), испанской национальности (p<0,001), применения глюкокортикоидов (ГК) в дозе >10 мг/сут (p=0,0224) и иммуносупрессоров (p=0,0085), факта госпитализации в связи с основным заболеванием (p<0,001), поражения почек (p=0,0013), индексов тяжести Katz (p<0,001) и повреждения (p=0,0003), а также курения табака (p=0,0011). Похожие данные приводят португальские исследователи (R.F. Alves и соавт.). В датской когорте больных ревматоидным артритом (РА) (J. Lindhardsen и соавт.) летальность от инфекций достоверно превышала таковую в общей популяции [относительный риск (ОР) 2,28; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,07–2,52]. Среди больных РА, госпитализированных в связи с пневмонией, показатели летальности в течение 30 и 90 дней равнялись 14,7 и 21,9% соответственно (M. HollandFischer и соавт.). По данным канадских исследователей, риск развития серьезных КИ среди больных анкилозирующим спондилитом составил 3% в год (C.S. Moura и соавт.).
В последние годы для ревматологов стала актуальной проблема лихорадки Чикунгунья – природно-очаговой арбовирусной инфекции, распространяемой комарами Aedes в тропических странах Азии, Африки, Карибского бассейна и Центральной Америки. Британские специалисты (J. Lambourne и соавт.) представили клиническую характеристику 59 пациентов с верифицированной упомянутой инфекцией, 93% из которых прибыли из эндемичного региона (Карибские острова). Начальными симптомами болезни были распространенные артралгии (93%), лихорадка (52%), сыпь (52%), утомляемость (20%) и головная боль (19%). У больных с артралгиями частота поражения суставов была следующей: коленные – 71%, голеностопные и кисти – по 57%, лучезапястные – 48%, локтевые – 14%. У 9 (43%) больных имели место признаки синдрома карпального канала. Средний показатель DAS28 – 2,9. Средние показатели СОЭ и уровня C-реактивного белка составили 16,8 мм/ч и 7,1 мг/л соответственно. При ультразвуковом исследовании суставов выявлены выпот (90%), синовиальная гипертрофия (85%) и остеофиты (45%). 32 больных получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 9 – ГК, 1 – гидроксихлорохин+сульфасалазин. Позитивная динамика отмечена у 90% больных.
КИ, включая серьезные, по-прежнему остаются ведущей нежелательной реакцией при лечении больных с РЗ НПВП и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). По данным шведских авторов (E. Arkema и соавт.), среди пациентов с РА, принимавших НПВП, частота серьезных КИ в течение 5-летнего периода наблюдения была в 3 раза выше, чем в популяции. Результаты выполненного британскими авторами (P. Mehta и соавт.) метаанализа, включавшего 24 рандомизированных контролируемых исследования, свидетельствуют о более высокой частоте КИ, развившихся при лечении ГИБП, причем у лиц с неполным ответом на 6-месячный курс лечения эти различия были статистически значимыми (ОР 1,94; 95% ДИ 1,25–3,0). Анализ данных Германского регистра биологических препаратов RABBIT показал, что у больных РА частота развития сепсиса значимо нарастала у лиц старших возрастных групп (ОР 1,44; 95% ДИ 1,17–1,77) и при наличии почечной патологии (ОР 1,92; 95% ДИ 1,15–3,20) после КИ, возникших на фоне лечения ГИБП и отмены последних. При этом риск летального исхода от серьезных КИ значимо повышался у пациентов пожилого возраста (ОР 2,52; 95% ДИ 1,68–3,78), а также с сопутствующей сердечной недостаточностью (ОР 4,22; 95% ДИ 2,01–8,87) (A. Richter и соавт.). По данным двух открытых продолженных исследований, наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями при лечении РА ингибитором янус-киназ тофацитинибом были назофарингит (16,3%), инфекции верхних дыхательных путей (14,5%) и мочевыводящего тракта (10,3%). Частота серьезных КИ составила 7,2%, или 2,9 на 100 пациенто-лет (J. Wollenhaupt и соавт.).
Все большее внимание ревматологов привлекает прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – тяжелое, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом JC, принадлежащим к группе ДНК-содержащих полиомавирусов. ПМЛ может развиваться как на фоне системных воспалительных РЗ, так и при лечении ГИБП. По состоянию на 27 августа 2012 г. в базе данных AERS (Adverse Effects Reporting System) Американской комиссии по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств имелись сведения о 30 случаях верифицированной ПМЛ, развившейся в рамках РЗ. В 24 случаях проводили лечение ритуксимабом (РТМ), в 6 – ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНОα). Симптоматика ПМЛ развивалась в среднем через 15 и 5 мес от момента первой и последней инфузии РТМ соответственно (E. Molloy, L. Calabrese). По мнению авторов, связь ингибиторов ФНОα и ПМЛ маловероятна, однако «имеются хоть и редкие, но тревожные сигналы в отношении ассоциации РТМ и ПМЛ, что требует дальнейшего фармаконадзора».
Наиболее реальным методом борьбы с инфекциями при РЗ представляется активное внедрение в ревматологическую практику различных вакцин. Но, несмотря на имеющиеся рекомендации международных и национальных медицинских ассоциаций, многие практикующие врачи продолжают рассматривать аутоиммунные заболевания как противопоказания для вакцинации. Так, в работе T.W. Nicholson и соавт. частота охвата вакцинацией против пневмококковой инфекции среди больных РА составила 30%.
Необходимость назначения больным с РЗ вакцинации против сезонного гриппа и пневмококковой инфекции подчеркнута в докладах D. Vassilopoulos и K. Winthrop. Авторы указали на перспективность применения у больных с РЗ вакцин против вируса папилломы человека (в первую очередь у больных СКВ), а также против Herpes zoster. Поскольку противогерпетическая вакцина относится к категории живых, ее следует применять только у больных со слабовыраженной иммуносупрессией, т. е. получающих преднизолон в дозе <20 мг/сут, или метотрексат <0,4 мг/кг/нед, или азатиоприн <3 мг/кг/сут. Для больных, находящихся на лечении ГИБП, данная вакцина противопоказана.
Таким образом, проблема КИ при РЗ попрежнему сохраняет свою актуальность и активно разрабатывается в современной ревматологии. ■
Д.м.н. Б.С. Белов,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»