На Конгрессе EULAR-2014 было представлено более 3000 тезисов и устных докладов, которые отражают наиболее важные исследования в области ревматологии. Несмотря на обилие интересных и важных научных тем по разным направлениям, ревматоидный артрит (РА) оставался в центре внимания участников этого конгресса. Представляем обзор наиболее интересных сообщений, посвященных ведению больных РА.
Стратегия лечения РА
Доклад J.A. VanNies и соавт. (OP0035) «When does the therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis close? A study in two early RA cohorts» касался важной проблемы «терапевтического окна» при раннем РА. Исследование комбинирует данные когортных наблюдений Лейденской клиники (Leiden EAC) и французской когорты ESPOIR. В общей сложности ремиссия достигнута у 157/864 (18%) пациентов из когорты Leiden EAC в течение 15 лет и у 26/558 (5%) пациентов из когорты ESPOIR в течение 4 лет. В обеих группах пациенты были среднего возраста (56,7±15,6 и 50,9±1,9 года), большинство из них были женщины (66 и 77%), ACPA-положительные (54 и 50%). В обеих группах соотношение между длительностью симптомов в начале лечения и развитием стойкой ремиссии без использования базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) не было линейным. Длительность симптомов, при превышении которой шансы на развитие стойкой ремиссии без БПВП уменьшились, была 14,1 (95% ДИ 11,6–15,4) нед в Leiden EAC и 15,3 (95% ДИ 10,7–28,0) нед в ESPOIR. При использовании критериев РА 2010 г. пограничные значения составили 14,7 нед (12,7–19,7) в Leiden EAC и 13,0 нед (5,4–10,4) в ESPOIR. Кроме того, при ACPA-положительном РА эти значения составили 14,6 (7,6–78,3) нед и при ACPA-отрицательном РА – 18,9 нед (10,4–59,0). Из этих данных следует, что «окно возможностей» начинает закрываться через 13–19 нед после появления симптомов.
В постерной презентации Д.Е. Каратеева и соавт. (THU0160) приведены предварительные результаты Российского исследования РЕМАРКА, в котором применялась стратегия «Treat to Target» (Т2Т) с использованием в качестве основного препарата подкожного (п/к) метотрексата (МТ) и подключением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при недостаточном ответе. 88 пациентов прошли точку 12 мес (22 мужчин, 66 женщин), 81 (92%) IgM РФ+, 77 (87,5%) АЦЦП+, в том числе 46 больных с ранним РА с длительностью симптомов ≤6 мес и 42 пациента с длительностью заболевания 22 [11; 53] мес. Через 6 мес достигнута низкая активность или ремиссия по DAS28 у 43 (49%), по SDAI у 53 (60%), по CDAI у 55 (63%) пациентов. К 12 мес достигнута низкая активность или ремиссия по DAS28 в 54 (61%), по SDAI у 65 (74%), по CDAI у 67 (76%) пациентов. Комбинация с ГИБП требовалась 57 (65%) пациентам, средняя продолжительность лечения до назначения биологической терапии была 3 [3; 6] мес. Мы использовали адалимумаб у 39, цертолизумаба пэгол (ЦЗП) у 4, абатацепт (АБЦ) у 12, тоцилизумаб (ТЦЗ) у 4 и ритуксимаб (РТМ) у 4 больных (в том числе в 13 случаях имело место переключение на другой ГИБП). Доля пациентов, у которых достигнута клиническая ремиссия по разным показателям, была значительно выше среди хорошо ответивших на МТ в течение первых 3–6 мес. Функциональное восстановление (HAQ≤0,5) наблюдалось значительно чаще у пациентов с хорошим начальным ответом на п/к МТ. Пациенты с ранним РА значительно реже нуждались в лечении ГИБП (52%), чем пациенты с развернутой стадией РА (79%, р=0014).
Новое в терапии РА ГИБП
M. Genovese из Стэнфордского университета представил данные исследования SARIL-RA-MOBILITY (OP0028) препарата sarilumab при РА. Sarilumab, как и ТЦЗ, представляет собой ингибитор ИЛ6-рецептора, но это – первое полностью гуманизированное моноклональное антитело, направленное против ИЛ6-рецептора. Исследование включало 1197 пациентов с высокой и умеренной активностью РА, которые имели неадекватный ответ на МТ. Пациенты из более чем 200 центров в 30 странах были рандомизированы в группы с 3 вариантами терапии: sarilumab 150 мг, sarilumab 200 мг или плацебо. Во всех группах лечение проводилось в комбинации с МТ. Улучшение по критериям ACR 20 было достигнуто через 52 нед у 54% больных из группы, получавшей 150 мг исследуемого препарата, у 59% из группы, получавшей 200 мг, и у 32% в группе плацебо. Вторичная конечная точка – достижение ответа ACR70 в течение по крайней мере 24 последовательных недель – на фоне терапии sarilumab достигалась также достоверно чаще, чем в группе плацебо.
Большое внимание на конгрессе было привлечено к воспроизведенным биофармацевтическим препаратам (биосимилярам). Были доложены результаты нескольких интересных исследований.
Южнокорейский биосимиляр этанерцепта (ЭТЦ) HD203 сравнивали с оригинальным препаратом у 294 корейских пациентов с активным РА, рандомизация проведена в соотношении 1:1 (OP0011). Доля пациентов, которые достигли первичной конечной точки – ACR20 на 24-й неделе, – существенно не отличалась в группах HD203 и ЭТЦ (82,48% против 81,36%, р=0,6706). Доля пациентов, достигших ARC20 на 12-й и 48-й неделе, также существенно не различалась в группах. Доля пациентов, которые достигли ACR50, была выше в группе HD203, чем в группе ЭТЦ, на 24-й и 48-й неделе. Не было существенного различия в частоте нежелательных явлений (76,87% против 78,08%). Неожиданные побочные эффекты не зарегистрированы.
Другой южнокорейский препарат – биосимиляр инфликсимаба BOW015 – также участвовал в сравнительном non-inferiority исследовании (OP0012). В исследовании приняли участие 189 пациентов с активным РА, которые должны были получать стабильные дозы МТ. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ACR20 на 16-й неделе. Сравнение препаратов проводилось также на 0-й, 2-й, 6-й и 14-й неделе. Доля ответивших на лечение в каждой временной точке была сопоставима.
Постерный доклад K. Chatzidionysiou и соавт. (SAT0229) был посвящен эффективности повторных курсов РТМ в большой наблюдательной когорте пациентов с РА (регистр CERRERA). 340 пациентов соответствовали критериям включения. Исходно средний возраст был 53,5 (12,6) года, средняя длительность заболевания – 12,1 (8,2) года, 83% составили женщины, 79% – РФ+ и 74% анти-CCP+. 60% получали глюкокортикоиды (ГК) и 84% – БПВП. У пациентов отмечена неэффективность 2,7 (1,5) синтетических БПВП и 1,1 (1,0) ГИБП до начала терапии РТМ. Базовый DAS28 был 6,0 (1,4). Значительное улучшение по DAS28 (р<0,001) наблюдалось после каждого курса РТ. Сравнение кривых (исходя из оценки маргинальных средних) показало существенное различие между всеми значениями, кроме 3-го и 4-го циклов лечения. Таким образом, более стабильное снижение DAS28 достигается после 2-го курса лечения.
Возможности терапии ГИБП при беременности рассматривались в докладе M.E.B. Clowse и соавт. (OP0067). Был представлен анализ результатов лечения ЦЗП беременных с ревматическими заболеваниями, в частности РА. По состоянию на 28 марта 2013 г. было получено 309 сообщений о беременности на фоне приема ЦЗП: 285 случаев лечения матери, 24 – отца. У женщин, у которых наступила беременность на фоне терапии ЦЗП, наиболее частым заболеванием была болезнь Крона – у 190 из 285, РА был у 52, другие заболевания – у 43. Исход беременности известен у 190 из 285 женщин; у 42 с РА, у 124 с болезнью Крона и у 24 с другими ревматическими болезнями. Из 42 больных РА с известными результатами беременности у 26 (61,9%) имело место живорождение, у 9 (21,4%) – спонтанный выкидыш и у 7 (16,7%) беременность прервана по желанию женщины. Пять врожденных аномалий зарегистрировано у 4 новорожденных, среди всех живорожденных в группе матерей, получавших ЦЗП (р=132): пузырно-мочеточниковый рефлюкс, болезнь Гиршпрунга и косолапость, правая дуга аорты с аномальной левой подключичной артерией, умеренный односторонний гидронефроз по данным дородового УЗИ (ребенок описан как здоровый при рождении). Ни одно из этих событий не было рассмотрено врачами как связанное с ЦЗП. Один случай неонатальной смерти наблюдался при множественной близнецовой беременности с родами до 26 нед. Дополненный анализ исходов беременности после воздействия ЦЗП подтверждает предыдущие сообщения, не продемонстрировавшие очевидного влияния ЦЗП на исход беременности.
R. Alten и соавт. (OP0152) сравнили эффективность монотерапии новым таргетным БПВП, ингибитором Jak-киназы тофацитинибом (ТОФА), по сравнению с МТ в отношении параметров качества жизни в 24-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании ORAL Start (NCT01039688) у MT-наивных пациентов. Конечные точки включали среднее изменение по сравнению с исходными параметрами: глобальной оценки активности артрита (по визуальной аналоговой шкале – ВАШ), боли (по ВАШ), физической функции (HAQ), усталости (FACIT-F) и связанного со здоровьем качества жизни (HR-QoL; SF-36). В общей сложности 658 больных завершили 24-месячное исследование (266, 286, 106 на 10 и 5 мг ТОФА и МТ соответственно). За 24 мес значительно (р<0,05) большее улучшение зафиксировано на фоне терапии ТОФА 5 и 10 мг 2 раза в день по сравнению с МТ, за исключением психологического компонента SF-36, который различался значимо на 3-м месяце, но не в более поздние сроки. Таким образом, в дополнение к клиническим данным показан хороший эффект ТОФА в отношении самочувствия и качества жизни больных.
Возможности достижения безлекарственной (drug-free) ремиссии
Экс-президент EULAR проф. П. Эмери в докладе «Induction of clinical remission followed by drug-free withdrawal with abatacept combination and monotherapy in early RA: results from the avert study over 18 months» (OP0026) представил результаты исследования AVERT. Это первое исследование, цель которого – продемонстрировать возможность достижения стойкой ремиссии после отмены всех видов терапии РА, в том числе ГИБП, МТ и ГК. В исследование включен 351 пациент с длительностью РА <2 лет, АЦЦП+, DAS28-СРБ>3,2, ранее не получавший МТ или ГИБП. В качестве конечной точки исследования принято достижение (сохранение) ремиссии (DAS28-CRP<2,6) к 12-му и 18-му месяцу. Пациенты были рандомизированы в 3 группы с разными вариантами терапии: АБЦ подкожно 125 мг + МТ, монотерапия АБЦ подкожно 125 мг или монотерапия МТ. Через 12 мес пациенты с низкой активностью заболевания (DAS28-СРБ<3,2) вошли в 12-месячный этап исследования с отменой терапии, когда все исследуемые препараты и сопутствующее лечение РА, в том числе ГК, были быстро отменены. Во время этой фазы 79,4% пациентам вновь назначена терапия из-за обострения РА. Через 18 мес после начала исследования безлекарственная ремиссия в первых двух группах наблюдалась чаще, чем в группе монотерапии МТ (14,2 и 12,4% по сравнению с 7,8%). По мнению авторов, эти результаты поддерживают концепцию ранней комбинированной терапии у пациентов с тяжелым активным РА, хотя, несомненно, подавляющему большинству пациентов потребовалось возобновление терапии, а длительность наблюдения была невелика.
Возможность сохранения ремиссии изучали также T.W. Huizinga и соавт. (SAT0255). ACT-RAY – клиническое исследование ТЦЗ 3b-фазы. Больные РА, получавшие стабильную дозу МТ, были рандомизированы в группы с добавлением ТЦЗ 8 мг/кг внутривенно каждые 4 нед или переключением на ТЦЗ 8 мг/кг + плацебо вместо МТ. Использована стратегия T2T, кроме МТ, другие БПВП были добавлены на 24-й неделе, если DAS28 был >3,2. Между 52-й и 104-й неделей в случае устойчивой клинической ремиссии (DAS28<2,6 во время 2 последовательных визитов с интервалом в 12 нед) прекращали лечение ТЦЗ и больных осматривали каждые 4 нед в течение 1 года. Из 556 рандомизированных больных 423 (222 с добавлением ТЦЗ, 201 с переключением) завершили 2 года наблюдения и 100 (52 и 48 соответственно) – 3 года наблюдения. На 2-м году около 50% пациентов прекратили лечение ТЦЗ после достижения стойкой ремиссии, а в дальнейшем у них отменили и другую терапию. Большинство пациентов (84,0%) имели последующее обострение, но хорошо реагировали на повторное назначение ТЦЗ (в среднем через 90 дней). Лишь у незначительной части больных, которые завершили 52 нед терапии, (5,9%) достигнута безлекарственная ремиссия.
Коморбидность при РА и безопасность терапии
C. Roubille и соавт. представили метаанализ влияния терапии на развитие кардиоваскулярной патологии (КВП) – «The effects of TNF inhibitors, methotrexate, NSAIDS and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis» (OP0169). Из 2630 публикаций в анализ включено 34 исследования, 28 из которых посвящено РА и 6 – псориатическому артриту (ПсА)/псориазу. При РА ингибиторы фактора некроза опухоли – ФНО (ОР 0,70; 95% ДИ 0,54–0,90; р=0,005) и MT (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57–0,91; р=0,007) снижали общий риск КВП. Ингибиторы ФНО уменьшали риск инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистых катастроф. MT уменьшал риск ИМ. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) незначительно увеличивали риск всех КВП (ОР 1,18; 95% ДИ 1,01–1,38; р=0,04) и инсульта. Среди НПВП только рофекоксиб (ОР 1,58; 95% ДИ 1,24–2,00; р<0,001) существенно влиял на развитие всех КВП. ГК увеличивали риск всех КВП (ОР 1,47; 95% ДИ 1,34–1,60; p<0,001), ИМ, сердечной недостаточности, инсульта и сердечно-сосудистых катастроф. При ПсА системная терапия снижала риск всех видов КВП (ОР 0,75; 95% ДИ; 0,63–0,91; р=0,003). В то время как существующие данные свидетельствуют о негативных сердечно-сосудистых эффектах ГК и рофекоксиба при РА, подавление воспаления МТ и ингибиторами ФНО может давать кардиопротективный эффект.
Оценить риск серьезных инфекций с учетом лечения у пациентов с РА по сравнению с пациентами с невоспалительными ревматическими заболеваниями (НВРЗ) было целью обширного обсервационного исследования K. Michaud и соавт. «Infection risk by type and treatment for patients with rheumatoid arthritis (RA)» (OP0170). Пациенты, включенные в Национальный банк данных ревматических заболеваний (США), наблюдались с 1998 по 2013 г. Данные о 20 941 больном РА и 6300 пациентах с НВРЗ составили 125 401 пациентовлет наблюдения. Исходные характеристики болезни (РА:НВРЗ): возраст (58:63 лет), пол (78:80% женщин), HAQ (1,0:0,9), сопутствующие заболевания (1,7:1,8), курение (50:44%). Отмечено 2496 инфекций на 1966 пациентов (1657:309). Значительно более высокий риск всех бактериальных инфекций был связан с РА.
В сообщении L. Silva-Fernandez и соавт. (Британский биологический регистр) «The risk of serious infections in patients receiving rituximab for rheumatoid arthritis», (OP0029) было показано, что среди переключенных на РТМ после ингибитора ФНО по сравнению с переключенными на второй ингибитор ФНО 205 больных имели по крайней мере один эпизод серьезной инфекции (СИ) в 1-й год наблюдения, в том числе после переключения на ингибитор ФНО (158 из 3237) и на РТМ (47 из 1018). В целом риск СИ у получающих РТМ не отличается от такового у получавших второй ингибитор ФНО: ОР для РТМ – 0,74 (95% ДИ 0,37, 1,50). Таким образом, пациенты, получающие РТМ после неудачи лечения первым ингибитором ФНО, не имеют повышенного риска СИ во время 1-го года лечения по сравнению с пациентами, переключенными на второй ингибитор ФНО.
Прогнозирование течения РА
Влияние ожирения на течение РА обсуждалось в сообщении C. Sparks и соавт. (OP0196). В этом crosssectional исследовании использованы данные из международной базы данных METEOR, включающей 3534 пациентов, в том числе 1553 с ранним РА (длительность заболевания <12 мес). Пациенты были разделены в зависимости от индекса массы тела (ИМТ): пониженный (<18,5 кг/м2), нормальный (от 18,5 до 24,9 кг/м2), высокий (25,0 до 25,9 кг/м2), ожирение I (30,0 до 34,9 кг/м2 ) и II (≥35 кг/м2) степени. У больных с пониженным ИМТ и ожирением II степени вероятность развития высокой активности РА (DAS28) была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ, а у больных с ожирением I степени – в 1,5 раза выше. Возможное объяснение более тяжелого течения РА у пациентов с ожирением состоит в том, что адипокины могут активизировать системное воспаление.
M.G. Avila и соавт. (OP0068) оценили распространенность переднего атланто-аксиального подвывиха (ААП) у пациентов с РА, получающих ГИБП, а также возможные факторы риска ААП. Проанализированы рентгенограммы 221 больного РА. 58 (26%) пациентов были исключены из анализа в связи с развитием ААП до назначения ГИБП. Всего проанализированы данные 163 (74%) пациентов. Из них 89,5% составили женщины, 73% имели РФ+ и 76% – ACPA+. Эрозии обнаружены у 77% пациентов. После инициации терапии ГИБП ААП наблюдался у 38 (23%) пациентов. Среднее время от начала терапии ГИБП до установления диагноза ААП – 2,7 года. В одномерном анализе было установлено, что позитивность по РФ и ACPA, высокий DAS28 были связаны с развитием ААП. При многофакторном анализе только наличие ACPA и повышение DAS28 на момент рентгенографии были связаны с развитием ААП. Длительность заболевания существенно не влияла на развитие ААС.
Д.м.н. Д.Е. Каратеев,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Научная программа конгресса включала обсуждение актуальных вопросов генетики, этиологии, иммунопатогенеза и лабораторной диагностики ревматических заболеваний. На 20 сессиях были рассмотрены достижения и перспективы изучения геномики, генетики, эпигенетики при этих заболеваниях; врожденного и приобретенного иммунитета; стволовых клеток; механизмов иммуносупрессии; медиаторов воспаления (цитокины, липиды, протеасомы и др.); остеоиммунологии; циркадных ритмов и хрономодуляции иммунного ответа и воспаления; энергетического метаболизма иммуновоспалительных клеток; микробиома и его роли в аутоиммунитете; новых лабораторных биомаркеров.
Большой интерес вызвал доклад H.-M. Lorenz (Германия), в котором были представлены данные метаанализов и систематических обзоров литературы о значении современных лабораторных биомаркеров для ранней диагностики ревматических заболеваний (аутоантитела, цитокины, HLAB27, ферритин, IgG4); стратификации риска клинического прогрессирования болезни (маркеры метаболизма костной и хрящевой ткани) и смертности (СРБ, NTproBNP); прогнозирования эффективности терапии ГИБП (РФ, АЦЦП, антинуклеарные антитела, BAFF, В-клетки памяти, CD8CD20-клетки); оценки риска развития побочных эффектов и определения степени комплаентности пациентов (уровень ГИБП и антител к ним в сыворотке крови).
Заслуживают внимания доклады, посвященные характеристике клинико-патогенетического значения новых разновидностей аутоантител у больных с ревматическими заболеваниями. E. Darrah (США) показано, что наличие антител к PAD3 и PAD4, которые выявляются у 12–18% больных РА, как правило, ассоциируется с более тяжелым течением заболевания и развитием интерстициального поражения легких. D. van der Woude (Нидерланды) сделано сообщение об идентификации у 18% АЦЦП-серонегативных больных РА новой специфичности антител к цитруллинированным белкам (ACPAFs). В докладе A. Kill и соавт. (Германия) были рассмотрены агонистические эффекты антител к сосудистым рецепторам – ангиотензину1 (AT1R) и эндотелину (ETAR) при системной склеродермии.
Большое внимание было уделено перспективам использования в клинической практике лекарственного мониторинга терапии ГИБП. D. Pascual-Salcedo (Испания) сделала доклад, касающийся лабораторных методов определения уровня ГИБП (инфликсимаба – ИНФ, адалимумаба – АДА и др.) и антилекарственных антител в крови; дала подробную характеристику клинических проявлений иммуногенности ГИБП (снижение ответа на препарат, развитие инфузионных реакций и др.), представила алгоритм лекарственного мониторинга ГИБП. По данным C. Krieckaert (Нидерланды), сывороточная концентрация АДА у больных РА и ПсА, получавших комбинированную терапию АДА и БПВП, в том числе МТ, была достоверно выше по сравнению с таковой при монотерапии АДА. P.-R. Chamaida (Испания) показала, что при РА ранний мониторинг уровня ИНФ в крови (на 2-й, 6-й и 14-й неделе терапии) позволяет прогнозировать образование антител к ИНФ через 6 мес и 1 год после начала применения препарата. Для определения оптимальной концентрации ГИБП в крови, ассоциирующейся с хорошим ответом на препарат, и разработки индивидуального режима дозирования ГИБП D. Mulleman (Франция) было предложено использовать ROC-анализ и специальные формулы расчета.
В соавторстве с другими подразделениями института сотрудниками Лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний подготовлены 8 постерных и 1 устный доклад, 19 тезисов, опубликованных в материалах конгресса. В рамках постерной сессии были сделаны доклады: А.С. Авдеева «Влияние подкожного метотрексата и адалимумаба на цитокиновый профиль у метотрексат-наивных пациентов с РА» и Е.В. Супоницкая «Влияние терапии ритуксимабом и тоцилизумабом на субпопуляции В-клеток у пациентов с РА».
Д.м.н. Е.Н. Александрова,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ
Программа конгресса включала лекции ведущих ревматологов Европы, тематические заседания, сателлитные симпозиумы, постерные туры и постерные сессии. 13 июня сотрудниками лаборатории микроциркуляции и воспаления ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» О. Коневой и соавт. был представлен постерный доклад «Sensitivity testing of new systemic scleroderma criteria in the Russian patient population », посвященный оценке чувствительности новых критериев системной склеродермии (ССД). Основное внимание было уделено заседаниям, посвященным ССД, миозитам и смежным патологическим состояниям (в частности IgG4-ассоциированным заболеваниям), а также заседаниям по изучению стволовых клеток. Наиболее подробно были освещены вопросы диагностики и лечения. На основании знакомства с обширной и разнообразной информацией можно составить представление о новых направлениях научных исследований и тенденциях в лечении и диагностических подходах. В клиническом плане можно отметить эволюцию взглядов на «очень раннюю» и раннюю склеродермию, а также первые результаты оценки новых критериев диагностики ССД, которые подтвердили их высокую чувствительность в разных стадиях болезни, включая раннюю, и при более широком спектре появлений по сравнению со старыми критериями. Подробно были представлены алгоритмы диагностики, ранние предикторы неблагоприятного прогноза, схемы обследования и лечения в зависимости от стадии и органной патологии, а также проанализированы методы оценки выраженности патологических изменений.
Продолжают активно изучаться цитокины и медиаторы воспаления и активации фиброза. Предложен большой ряд новых биомаркеров для оценки активности, органной патологии и прогноза болезни. Так, показано, что уровень свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке повышается по сравнению с таковым у здоровых и коррелирует с активностью болезни. В качестве биомаркера периферической васкулопатии и дигитальных язв, в частности, предложено использовать соотношение концентраций sCD163TWEAK в сыворотке крови. Ряд биомаркеров применяют для оценки эффективности терапии.
Можно отметить более широкое использование высокочастотной ультрасонографии для оценки изменения толщины кожи, магнитно-резонансной томографии сердца и позитронно-эмиссионной томографии для характеристики склеродермической кардиопатии, а также разработку и интерпретацию разных методов оценки исходов ССД и эволюции ее отдельных проявлений, в частности интерстициального поражения легких (ИПЛ) и легочной артериальной гипертензии. Многолетние попытки создать удобный и доступный «универсальный» инструмент оценки эффективности терапии ССД пока не увенчались успехом. Для изучения в динамике ИПЛ легких при ССД американскими авторами было предложено количественно оценивать суммарное значение выраженности одышки (по мнению больного) и выраженности фиброза по данным компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Итальянские ученые предложили оценивать динамику ИПЛ по изменению плотности легочной ткани, инструментально измеряемой при КТ.
Появились новые препараты. Один из них – paquinimod (ABR-215757), представляющий собой малую иммунорегуляторную молекулу, подавляет фиброз кожи в эксперименте и у больных ССД. Еще один новый ГИБП – MEDI-551(гуманизированное моноклональное антитело к CD19, вызывающее деплецию В-клеток), после его назначения у больных ССД уменьшилась толщина пораженной кожи. Новый для ССД метод лечения – трансплантация легких. В одном докладе были приведены наблюдения за 9 больными в течение 7–52 мес (в среднем – 26 мес). За это время 3 больных умерли от инфекций, выживаемость 1 год составила 88%.
Обширной была теоретическая часть программы, сфокусированная на патологическом процессе фиброзообразования. В многочисленных исследованиях расшифровывались сигнальные пути активации фибробластов, изучались маркеры активации и генетический базис этого состояния. Много внимания было уделено трансляции научных идей в клинику. Рядом авторов рассматривались возможные точки воздействия на фибробласты и блокирующие субстанции, как гипотетические, так и уже существующие в виде конкретных лекарственных препаратов. Несколько заседаний было посвящено успехам и перспективам применения стволовых клеток в ревматологии, это направление признано перспективным, однако возможности клеточной терапии при воспалительных ревматических заболеваниях еще мало изучены.
Безусловно, участие в работе ревматологического форума такого уровня было полезным и для практики, и для планирования научной работы и по сути, позволило «сверить часы» с европейскими ревматологами.
Д.м.н. Л.П. Ананьева,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
ИНФЕКЦИИ И РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Проблемы инфекций при ревматических заболеваниях обсуждались на 2 секционных заседаниях, 1 постерной сессии и в ряде отдельных сообщений. Так, в исследовании китайских авторов (D. Chen и соавт.) частота коморбидных инфекций (КИ) у больных системной красной волчанкой (СКВ) составила 51,4% с наиболее частой их локализацией в нижних дыхательных путях (37,8%). Обращала на себя внимание высокая встречаемость мультирезистентных возбудителей КИ (32,84%). Средняя продолжительность госпитализации и больничная летальность среди больных СКВ и КИ значимо превышали таковые в группе больных без инфекций. По данным мультивариантного анализа, высокий индекс SLEDAI, фоновая патология легких, нефрит, анемия, повышение СОЭ и лечение высокими дозами циклофосфамида имели достоверную ассоциацию с развитием КИ. В аналогичном по дизайну исследовании, выполненном в США (K. Michaud и соавт.), частота КИ (как в целом, так и бактериальной этиологии) у больных РА значимо превышала таковую среди пациентов с дегенеративными заболеваниями суставов. Анализ крупной базы данных показал, что скорректированные показатели частоты herpes zoster среди больных СКВ, воспалительными заболеваниями кишечника и РА в возрасте ≥40 лет были выше, чем среди здоровых >60 лет – 14,1; 8,4; 7,5 и 3,0 на 1000 пациентов-лет соответственно. Указанные больные рассматриваются как потенциальные кандидаты для вакцинации против herpes zoster-инфекции (J.R. Curtis и соавт).
Хорошо известно, что многие инфекции могут протекать с имитацией различных ревматических заболеваний. В этом отношении весьма показательны данные H. Oshikawa и соавт., которые проанализировали клиническую симптоматику инфекции, вызванной парвовирусом В19, у 60 пациентов. Основными клиническими симптомами были артриты/артралгии (87%), кожная сыпь (65%), отеки (58%), лихорадка (55%) и лимфаденопатия (32%). Изменения лабораторных показателей включали анемию (20%), лимфопению (72%), повышение уровня лактатдегидрогеназы (58%), позитивный АНФ (91%), гипокомплементемию (45%), наличие антител к ДНК (32%) и фосфолипидам (54%), АЦЦП (11%). У 20% больных клиническая картина соответствовала диагностическим критериям СКВ (SLICC, 2012), у 1/3 пациентов с артритом – РА (ACR/EULAR-2010). Авторы подчеркивают важность определения IgM-антител к парвовирусу В19 в дебюте заболевания у пациентов с предполагаемым диагнозом РА или СКВ.
КИ, включая серьезные (т. е. требующие госпитализации или парентерального введения антибиотиков) по-прежнему остаются ведущей нежелательной реакцией при лечении БПВП и ГИБП. По данным французских авторов (F. Daowed и соавт.), при лечении ИНФ пациентов с РА и анкилозирующим спондилитом (АС) частота серьезных КИ составила 5,3/100 пациентов-лет. Изучение отдаленных результатов рандомизированных контролируемых исследований RAPID-1 и RAPID-2 (B. Haraoui и соавт.) показало, что удвоение дозы ЦЗП с 200 мг до 400 мг/нед приводило к выраженному повышению частоты серьезных КИ (0,2 и 2,2% соответственно). Анализ крупной когорты, включавшей 26 840 больных с воспалительными заболеваниями суставов (N. Accortt и соавт.), выявил, что частота развития рецидивов серьезных КИ при лечении ингибиторами ФНОα составила 21,0, другими ГИБП – 28,2, БПВП – 23,4 на 100 пациентовлет. Применение ГК у больных, получавших ингибиторы ФНОα, повышало частоту рецидивов серьезных КИ с 12,5 до 19,5 на 100 пациентов-лет. Аналогичная закономерность прослежена и среди пациентов, принимавших МТ в качестве фонового БПВП (14,3 и 21,1 на 100 пациентов-лет соответственно).
В связи с возможностью реактивации латентной инфекции как следствия активной противовоспалительной терапии большое внимание необходимо уделять тщательному исходному обследованию больных. G. Vukatana и соавт. проанализировали встречаемость маркеров вирусного гепатита В (HBs-Ag, HBc-АТ) у 540 больных с различными ревматическими заболеваниями. HBc-АТ-позитивных пациентов при ССД и ревматической полимиалгии было по 33%, синдроме Шёгрена – 23%, спондилоартритах – 24%, ПсА – 19%, РА – 15%. По данным корейских авторов (S.M. Jung и соавт.), частота реактивации HBV-инфекции среди больных РА, получавших ингибиторы ФНОα, составила 17,4%. Однако даже самое тщательное обследование не может решить всех проблем, связанных с инфекциями при ревматических заболеваниях. Поэтому более реальным представляется активное внедрение в ревматологическую практику различных вакцин. Но, несмотря на имеющиеся рекомендации международных и национальных медицинских ассоциаций, многие практикующие врачи продолжают рассматривать аутоиммунные заболевания как противопоказания для вакцинации. Так, в работе O. Brocg и соавт. частота охвата больных ревматическими заболеваниями вакцинацией против гриппа составила 44%.
Целесообразность назначения больным с ревматическими заболеваниями вакцинации против сезонного гриппа и пневмококковой инфекции продемонстрирована в испанском исследовании (P. Rodriguez Cundin и соавт.), включавшем 365 больных РА, ПсА и АС, из которых 61% получали ГИБП. В течение периода наблюдения (до 2 лет с момента вакцинации) частота респираторных серьезных КИ была крайне низкой – 1,1%. Другими авторами отмечена эффективность и безопасность вакцинации против эпидемического гриппа H1N1 у больных с ревматическими заболеваниями (L. Stojanovich и соавт.), а также против вируса папилломы человека у пациентов с СКВ (L. Baranda и соавт.).
Таким образом, проблема КИ при ревматических заболеваниях по-прежнему сохраняет свое значение и активно разрабатывается в современной ревматологии.
Д.м.н. Б.С. Белов,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ АРТРИТЫ
В последние годы проблеме микрокристаллических артритов, прежде всего подагре, в программе Конгресса EULAR уделяется особое внимание. Не стал исключением и настоящий конгресс: 3 полноценных симпозиума, около 50 постерных докладов были посвящены данной проблеме.
Это представляется вполне обоснованным, учитывая, что высокая и непрерывно растущая распространeнность в популяциях разных стран подагры и гиперурикемии, по меткому определению профессора Т. Bardin (Франция), напоминает «тихую эпидемию». Он подчеркнул, что лишь незначительная часть больных подагрой получает адекватное лечение и рекомендации, но при этом отметил, что перспективы, обусловленные возможностью выбора оптимальной уратснижающей терапии, благодаря появлению в арсенале врача новых препаратов уже в ближайшем будущем вполне оптимистичны. В докладе M. Doherty (Великобритания) проблема терапии больных подагрой, с учетом приведенных данных популяционного исследования, проводимого в Великобритании, показалась, если не катастрофической, то по крайней мере заслуживающей пристального внимания. Рост заболеваемости намного превышает тенденцию к увеличению пропорции больных, которые наблюдаются у врача и которым проводится адекватная антигиперурикемическая терапия (только <30% больных получают таковую в 1-й год после установления диагноза). В контексте данного доклада A. So (Швейцария) и A.-K. Tausche (Германия) в своих выступлениях продемонстрировали 4 перспективные направления ведения больных, призванные оптимизировать лечение и профилактику подагры, как на начальном этапе, так и в период наблюдения за больным после инициации уратснижающей терапии. Так, были представлены данные о перспективах применения комбинации низких доз ингибиторов ксантиноксидазы в сочетании с урикозуриками, регистрация которых для лечения подагры вероятна уже в самое ближайшее время (ингибиторы URAT 1). В рамках круглого стола, в котором приняли участие представители разных стран (в том числе Российской Федерации), были обсуждены основные принципы, возможности и недостатки терапии подагры в различных регионах планеты. Удивительно отсутствие консенсуса по некоторым проблемным вопросам даже у представителей одной страны (максимально допустимые дозы аллопуринола, возможность превентивного назначения препарата для профилактики подагры и кардиоваскулярных заболеваний у больных с гиперурикемией и т. д.).
Наконец, два взаимодополняющих доклада F. Perez-Ruiz (Испания) позволили систематизировать имеющиеся знания о целях терапии и предопределили необходимость более строгого контроля за уровнем мочевой кислоты у отдельных групп пациентов (при наличии тофусов, хронического артрита), дифферециации конкретных терапевтических мишеней у разных пациентов и строгого длительного контроля. В какой-то степени эти данные были обобщены в долгожданной презентации новых критериев диагностики и лечения подагры экспертного комитета EULAR (обновление критериев 2006 г.). Принципиальным отличием от предшествующих рекомендаций стало включение в число иструментальных методов диагностики подагры УЗИ (возможности, перспективы метода отдельно были охарактеризованы в докладе S. Ottaviani, Франция), рекомендации исследовать синовиальную жидкость на наличие кристаллов не только в случае подозрения на подагру, но и при любом недифференцированном артрите. Что касается лечения, то к наиболее важным рекомендациям следует отнести: необходимость рассматривать аллопуринол в качестве первой линии терапии подагры только при нормальной функции почек, замену антигиперурикемических препаратов в случае неэффективности в определенной последовательности, включая пеглотиказу в качестве последнего этапа терапии, а также возможность применения ингибиторов ИЛ1 в случае неэффективности «стандартной» противовоспалительной терапии. Обсуждению критериев был посвящен круглый стол, на котором рассматривались не только спорные позиции рекомендаций, но и возможность контроля за внедрением рекомендаций в клиническую практику, консолидации усилий в формировании в будущем унифицированных критериев EULAR и ACR.
На сессии стендовых докладов группой авторов ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (М.С. Елисеев, С.А. Владимиров, Е.Л. Насонов) был представлен доклад «The frequency of Calcium Pyrophosphate Deposition Disease in patients with acute arthritis».
К.м.н. М.С. Елисеев,
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»