Вдохновителем и главным организатором данного курса является профессор S. Bombardieri. Курс проходит каждые 2 года, начиная с 2003 г., всегда в Пизе, где живет и работает этот известный ученый. Программа ориентирована на молодых ревматологов (до 40 лет) из разных стран, желающих получить самую современную и актуальную информацию об этиологии, патогенезе и лечении системной красной волчанки (СКВ). В связи с мультидисциплинарностью проблемы СКВ лекторами этих курсов являются не только видные ревматологи, но и представители смежных специальностей – неврологи, нефрологи, акушерыгинекологи, дерматологи, иммунологи (всего 36 лекторов из 12 стран). Ключевыми темами данного курса стали поражение нервной системы при СКВ, волчаночный нефрит, терапия традиционными и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).
Поражение нервной системы при СКВ
(лекторы – P.L. Meroni, Италия; M.F. Moraes-Fontes, Португалия; M. Govoni, Италия; G.Bertsias, Греция)
«Мое глубокое убеждение состоит в том, что СКВ – прежде всего неврологическая болезнь, при которой могут поражаться другие органы», – сказал Graham R.V. Hughes в 1998 г.
Нейролюпус, или нейропсихические расстройства, при СКВ (НПСКВ) – разнообразные диффузные или очаговые поражения ЦНС, периферической и/или автономной нервной системы, а также психические расстройства в отсутствие инфекции, метаболических нарушений и побочного влияния лекарственных препаратов. Поражение нервной системы является тяжелым осложнением СКВ, ассоциировано с высокой активностью болезни, неблагоприятным прогнозом, ранней и высокой смертностью пациентов. Согласно диагностическим критериям 1982 г. Американской коллегии ревматологов (ACR), СКВ-проявлениями поражения нервной системы считались только эпилептические приступы и психозы. В 1999 г. ACR значительно расширила этот список, разграничив при этом поражение ЦНС (диффузное и очаговое) и периферической нервной системы. В 2012 г. в диагностические критерии СКВ (SLICC) были включены следующие проявления: эпилептические приступы, острый психоз, полиневриты/мононевриты, миелит, периферическая нейропатия, патология черепных нервов.
Частота НПСКВ колеблется от 14 до 89%, такой разброс обусловлен отсутствием четкого отбора пациентов, стандартов обследования для выявления НПСКВ, сложностью определения активного и хронического процесса, психических расстройств. Интерпретация симптомов нейролюпуса часто субъективна, редко пациенты проходят необходимое неврологическое и психиатрическое обследование в полном объеме, и в итоге только 25% пациентов с НПСКВ устанавливают соответствующий диагноз. Последний метанализ исследований, посвященных НПСКВ, продемонстрировал, что их частота достигает 56,3%, т. е. каждый 2-й пациент с СКВ имеет поражение нервной системы.
Наиболее частые НПСКВ (более 10–20%) – головная боль, когнитивные нарушения, изменения настроения; частые (5–10%) – эпилептические приступы, цереброваскулярные нарушения (инсульт, транзиторные ишемические атаки); редкие (2,5–3,5%) – психозы, периферическая нейропатия и очень редкие (менее 1%) – хорея, двигательные нарушения, краниальная нейропатия, миелопатия, асептический менингит и др.
Диагностика НПСКВ очень трудна. Большинство НПСКВ встречаются за 6 мес до или в течение первых 2 лет после установления диагноза СКВ, но могут возникать и после 15 лет болезни. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга позволяет выявить структурные (анатомические) признаки поражения нервной системы; позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – метаболические и перфузионные нарушения. По данным МРТ изменения разной степени выраженности могут выявляться у здоровых и у больных СКВ, не имеющих НПСКВ, в то же время у 40% пациентов с НПСКВ картина МРТ абсолютно нормальная. При определении аутоантител, специфичных для НПСКВ, продемонстрированы следующие результаты: концентрация антифосфолипидных антител (АФЛ), антирибосомальных Р-антител и антител к рецептору глутамата (анти-NR2) коррелирует с наличием НПСКВ, уровень антител к Sm-антигену (анти-Sm) не ассоциирован с НПСКВ. Ведущими специалистами из разных стран разрабатываются опросники для оценки нейропсихического статуса пациентов, на сегодня их более 40, не во всех странах они валидированы.
Выделяют два патогенетических фенотипа НПСКВ: воспалительный (нейротоксический) и ишемический (тромботический, или васкулопатический). Ишемический фенотип НПСКВ характеризуется очаговым поражением нервной системы, изменениями при МРТ, высоким уровнем АФЛ, транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Для воспалительного фенотипа НПСКВ характерны диффузное поражение нервной системы, нормальные данные МРТ, общая высокая активность СКВ, наличие антирибосомальных и анти-NR2-антител, ассоциация с когнитивными расстройствами, головной болью, сменой настроения. Терапия данных фенотипов различается: при ишемическом типе НПСКВ необходим прием низких доз аспирина, антикоагулянтов, при воспалительном – терапия высокими дозами глюкокортикоидов (ГК) и иммуносупрессантов.
Рекомендации:
• всем пациентам, которым впервые установлен диагноз СКВ, необходимо проводить МРТ головного мозга, независимо от того, есть у них признаки поражения нервной системы или нет. В дальнейшем при возникновении симптомов НПСКВ будет возможна сравнительная оценка данных исследования;
• методы обследования пациентов с подозрением на НПСКВ должны включать: исследование спинномозговой жидкости (для исключения инфекционного поражения ЦНС), электроэнцефалографию, проведение нейропсихологических тестов, осмотр психиатра, электронейрографию (при периферической нейропатии), МРТ головного и спинного мозга. Если по данным МРТ отсутствуют признаки поражения нервной системы, дополнительно проводится ПЭТ;
• лечение высокими дозами ГК и иммуносупрессантами начинают при подозрении на воспалительный тип НПСКВ (неврит глазного нерва, рефрактерная эпилептическая активность, поперечный миелит, периферическая нейропатия, психоз) на фоне высокой генерализованной активности СКВ. Антитромботическая/антикоагулянтная терапия проводится при очаговых проявлениях, ассоциированных с высоким титром АФЛ и/или тромботическими осложнениями при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, хорее. Симптоматическая терапия – анальгетики, антидепрессанты, антипсихотики.
Волчаночный нефрит
(лекторы – D.T. Boumpas, Греция; F.A. Houssiau, Бельгия; G. Moroni, Италия)
Поражение почек – самое частое из тяжелых проявлений СКВ, развивается у 40–80% пациентов и у 15–20% из них прогрессирует в терминальную стадию почечной недостаточности. Для выбора успешной тактики лечения с присоединением иммуносупрессивной терапии всем пациентам с активным нефритом рекомендованы биопсия почки, определение морфологического типа нефрита (класс I–VI). Иммуносупрессивная терапия всегда применяется при III, IV, V классах нефрита и при определенных клинических и лабораторных показателях при I и II классах. Выделяют две фазы лечения иммуносупрессантами: индукционную, направленную на достижение ремиссии (продолжительностью 3–6 мес), и поддерживающую ремиссию. В индукционную фазу лечения нефрита III и IV классов (рекомендации ВОЗ) применяют следующие режимы: 1) EUROLUPUS – низкие дозы циклофосфана (ЦФ) внутривенно по 500 мг 1 раз в 2 нед, продолжительностью 3 мес, или микофенолата мофетил (ММФ) 3 г/сут в течение 6 мес в сочетании с высокими дозами ГК (внутривенно метилпреднизолон 500–750 мг 3 дня подряд + преднизолон per os в дозе 0,5 мг/кг в сутки в течение 4 нед); 2) NIH-режим (разработан National Institute of Health, USA) – внутривенное введение высоких доз ЦФ – 0,75–1 г/м2 1 раз в 1 мес в течение 6 мес в сочетании с ГК per os в дозе 0,5–1,0 мг/кг в сутки с последующим переходом на низкие дозы. Если пациенты имеют факторы неблагоприятного прогноза (снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ, – фибриноидные некрозы по данным биопсии), то применяют высокие дозы ЦФ – 0,75–1 мг/м2, внутривенно 1 раз в 1 мес в течение 6 мес или пероральный прием ЦФ 2–2,5 мг/кг в сутки на протяжении 3 мес, возможно также назначение ММФ 3 г/сут. Азатиоприн (АЗА) в дозе 2 мг/кг в сутки может применяться в индукционную фазу у пациентов без факторов неблагоприятного прогноза и при наличии противопоказаний к ЦФ, ММФ или их недоступности. Индукционная терапия нефрита V класса с нефротическим синдромом осуществляется ММФ 3 г/сут в течение 6 мес в комбинации с преднизолоном 0,5 мг/кг в сутки, альтернативой может быть назначение ЦФ, циклоспорина (ЦС), такролимуса. При нефрите V класса без нефротического синдрома успешно применяются АЗА и ЦС. Поддерживающая фаза терапии волчаночного нефрита III, IV, V классов: ММФ 2 г/сут или АЗА 2 мг/кг в сутки не менее 3 лет в сочетание с низкими дозами ГК (преднизолон 5–7,5 мг/сут), возможно применение ЦС.
Цель терапии волчаночного нефрита: достижение полного ответа – снижение уровня суточной протеинурии <0,5 г/сут + нормальная СКФ (±10–20% отклонения от нормы) или частичного ответа – снижение уровня суточной протеинурии на ≥50% от исходного + нормальная СКФ (±10–20%). Частичный ответ должен быть достигнут в течение 6 мес, но не позже 12 мес после начала индукционной фазы терапии. Ремиссией нефрита следует считать протеинурию ≤0,2 г/сут в сочетание с нормальными показателями СКФ.
Около 20–30% пациентов резистентны к индукционной терапии волчаночного нефрита. Рабочее определение «рефрактерного» нефрита (согласно EULAR): отсутствие снижения суточной протеинурии и ухудшение СКФ к 4 мес терапии, или отсутствие частичного ответа на терапию к 12 мес, или отсутствие полного ответа на терапию к 24 мес. Тактика лечения «рефрактерного» нефрита: комбинация внутривенного введения ЦФ (в том числе мегадозы ЦФ 0,75–1 г/м2 1 раз в 1 мес в течение 6 мес, далее 1 раз в 3 мес на протяжении 2–3 лет – NIH-режим) или ММФ с ГК, внутривенное введение иммуноглобулина, ритуксимаба (РТМ), назначение ЦС в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, трансплантация стволовых клеток, плазмаферез, иммуноадсорбция.
При волчаночном нефрите необходимо контролировать следующие иммунологические маркеры: концентрацию С3- и С4-компонентов комплемента, антител к ДНК (анти-ДНК) и антител к С1q-компоненту комплемента (анти-С1q). Более информативным предиктором обострения нефрита являются не абсолютные значения перечисленных показателей, а их изменения в динамике.
Рекомендации:
• всем пациентам с СКВ, имеющим протеинурию ≥0,5 г/сут, особенно в сочетании с гематурией и/или клеточными цилиндрами, должна проводиться биопсия почки с определением класса нефрита, индекса активности, индекса хронизации и степени микроангиопатиии. Повторную биопсию следует осуществить при обострении нефрита или ухудшении состояния, резистентности к проводимой иммуносупрессивной или биологической терапии в течение 1 года; она позволит определить возможное изменение морфологического класса нефрита, индекса активности и хронизации, другую патологию;
• терапия «рефрактерного» нефрита: если в индукционную фазу использовался ЦФ, следует заменить его на ММФ, и наоборот, если применялся ММФ, его заменяют на ЦФ, дополнительно вводят РТМ, иммуноглобулин, при быстро прогрессирующем нефрите проводят плазмаферез, иммуноадсорбцию;
• обязательное назначение гидроксихлорохина;
• симптоматическая терапия: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при протеинурии >0,5 г/сут и/или артериальной гипертензии, статины при дислипидемии, низкие дозы аспирина для профилактики тромботических осложнений у АФЛ-позитивных пациентов, антикоагулянты при нефротическом синдроме с тяжелой гипоальбуминемией (особенно у АФЛ-позитивных пациентов), препараты кальция и витамин D;
• мониторинг каждые 2–4 нед в течение 2–4 мес после установления диагноза или обострения нефрита: контроль массы тела, артериального давления (АД), креатинина и альбумина в сыворотке крови, уровня протеинурии, цилиндрурии, дислипидемиии, иммунологических маркеров – С3 и С4, анти-ДНК, анти-С1q, клинический анализ крови. При достижении полного или частичного ответа мониторинг проводится каждые 3–6 мес.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) в лечении СКВ
(лекторы – F.A. Houssiau, Бельгия; M. Mosca, Италия)
Сложно превзойти успех ГК в лечении СКВ. До появления в 1953 г. этих препаратов только 50% пациентов СКВ выживали к 3-му году болезни, а в 2010 г. выживаемость у пациентов с волчаночным нефритом (самой частой и тяжелой формой СКВ) к 10-му году болезни составляла уже 92%. Но ГК являются и основной причиной развития необратимых повреждений при СКВ: ожирения, остеопороза, переломов, сердечно-сосудистых осложнений и т. д. Широкий выбор иммуносупрессантов позволяет снизить суммарную дозу и длительность приема ГК, не уменьшая, а наоборот, повышая при этом эффективность лечения. Почему возникает необходимость применения кардинально новых видов лечения СКВ? Во-первых, существуют варианты течения СКВ, не поддающиеся традиционным схемам лечения, вовторых, учитывая неблагоприятное побочное действие даже низких доз ГК, разрабатываются режимы терапия без ГК.
К ГИБП, применяемым при СКВ, относятся инфликсимаб (ИНФ) – ингибитор фактора некроза опухоли (ФНО) α; тоцилизумаб (ТЦЗ) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина 6; абатацепт (АБЦ) – ингибитор Т-клеточной костимуляции; ингибитор фактора активации В-клеток (BlyS) белимумаб, занимающий особую позицию как первый и пока единственный ГИБП, специально разработанный для лечения СКВ и разрешенный к применению в США, большинстве европейских стран и России; РТМ – химерное моноклональное антитело к CD20-антигену, который экспрессируется на поверхности большинства нормальных и злокачественных В-клеток.
Несмотря на эффективность РТМ, наблюдавшуюся в открытых испытаниях, рандомизированные плацебоконтролируемые исследования (РПКИ), посвященные оценке эффективности РТМ при СКВ по сравнению с традиционными иммуносупрессантами – LUNAR (эффективность РТМ при волчаночном нефрите) и EXPLORER (эффективность РТМ при умеренных и тяжелых внепочечных проявлениях СКВ), не продемонстрировали преимущества РТМ перед этими препаратами. В настоящее время запланировано проведение РПКИ эффективности РТМ в резистентных к традиционной терапии случаях (RING) и без ГК (RITUXILUP). В RING включены пациенты, у которых сохраняется протеинурия >1 г/сут, несмотря на индукционную терапию в течение не менее 6 мес. Пациенты будут принимать АЗА 2 мг/кг в сутки + преднизолон ≤10 мг/сут + гидроксихлорохин или ММФ 2 г/сут + преднизолон ≤10 мг/сут + гидроксихлорохин. Пациентам 1-й группы будут вводить РТМ 1000 мг на 0, 2, 24, 26, 48, 50, 72 и 74-й неделе, пациентам 2-й группы – плацебо. В RITUXILUP планируется следующий режим терапии волчаночного нефрита (III, IV и V классы). Индукционная фаза: 1-й день – внутривенно 500 мг метилпреднизолона + внутривенно 1 г РТМ, 15-й день – внутривенно 500 мг метилпреднизолона + внутривенно 1 г РТМ; поддерживающая фаза: ММФ 1–3 г/сут без ГК. Группа контроля – пациенты, получающие внутривенно метилпреднизолон + ММФ в индукционную фазу и ММФ + ГК per os 0,5 мг/кг в сутки (максимально 60 мг/сут) с последующим переходом на низкие дозы в поддерживающую фазу.
Белимумаб – полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела, предотвращающие взаимодействие растворимого BlyS с клеточными рецепторами аутореактивных «переходных» и наивных В-клеток, что в свою очередь приводит к подавлению характерной для СКВ В-клеточной гиперреактивности, в частности синтеза аутоантител. Официальными показаниями для назначения белимумаба при СКВ являются умеренная/высокая активность заболевания, наличие выраженных серологических нарушений (высокие титры антинуклеарного фактора – АНФ – и/или анти-ДНК) и недостаточная эффективность стандартной терапии. В настоящее время завершены два РПКИ III фазы BLISS-52 и BLISS-76, результаты, которых послужили основанием для регистрации препарата. Критерием включения пациентов в исследования была стабильная базовая терапия аминохинолиновыми, иммуносупрессивными препаратами (метотрексат – МТ, – АЗА, ММФ) и ГК в течение 1 мес. При этом среднее значение индекса активности СКВ SLEDAI у пациентов, включенных в исследование, составило 9,6 (преимущественно за счет мышечно-скелетных и кожно-слизистых проявлений). Критерием исключения было тяжелое поражение почек и ЦНС. В обоих исследованиях на фоне лечения белимумабом наблюдалось снижение общей частоты обострений и тяжелых обострений, уменьшение выраженности мышечно-скелетных и кожно-слизистых проявлений, а также иммунологических нарушений по сравнению с плацебо. Другим показателем эффективности лечения стало снижение дозы ГК. Не установлена эффективность белимумаба у пациентов с активным волчаночным нефритом или тяжелым волчаночным поражением ЦНС, не изучена эффективность белимумаба в комбинации с другими биологическими препаратами или с ЦФ.
Ингибиторы ФНОα весьма эффективны в лечении РА, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита. Небольшие открытые исследования ИНФ при СКВ продемонстрировали, с одной стороны, снижение общей активности заболевания, полное купирование артрита, резистентного к ранее проводимой терапии, у всех пациентов, возможность уменьшения дозы ГК, снижение уровня протеинурии >60% у половины больных, а с другой – повышение титра аутоантител (особенно анти-ДНК и антикардиолипиновых антител) без клинически значимого увеличения общей активности болезни. Среди неблагоприятных явлений наиболее часто регистрировались инфекционные осложнения, нетяжелые инфузионные реакции, редко – тромбоз глубоких вен, лимфома ЦНС, рак почки, инфаркты ствола мозга, демиелинизирующие заболевания.
Лечение АБЦ пациентов с СКВ привело к большему числу серьезных нежелательных реакций по сравнению с плацебо (19,8 и 6,8% соответственно). При волчаночном нефрите АБЦ менее эффективен, чем ММФ, но позволяет успешно купировать артрит при СКВ.
На фоне применения ТЦЗ отмечались умеренное снижение содержания иммунологических маркеров СКВ, уменьшение общей активности заболевания по шкале SELENA-SLEDAI, купирование артрита, среди наиболее частых нежелательных реакций отмечалась нейтропения. В настоящее время препарат проходит II фазу испытания, окончательные результаты не проанализированы.
Рекомендации:
• назначение белимумаба возможно пациентам с СКВ с умеренной/высокой активностью заболевания, высокими титрами анти-ДНК и/или АНФ и недостаточным эффектом стандартной терапии;
• терапия РТМ показана при неэффективности традиционной терапии, режим введения – по 1000 мг внутривенно, № 2, с интервалом в 2 нед;
• показания к применению других ГИБП – оценка их эффективности, переносимости, взаимодействия с традиционными препаратами требуют проведения тщательно спланированных РПКИ.
Таким образом, образовательный курс позволил получить современные представления о лечении тяжелых и прогностически неблагоприятных форм СКВ и использовании рациональных рекомендаций в реальной клинической практике.
Т.А. Панафидина,
ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН